Team entschlüsselt Aktivierungsmechanismus eines Proteins, das Bakterien bekämpft

Das menschliche Immunsystem wehrt ständig eine Vielzahl von Eindringlingen ab – eine Leistung, die ein vielfältiges Spektrum an zellulären Truppen und molekularen Waffen erfordert. Obwohl bereits viel über Immunabwehrzellen und die von ihnen eingesetzten Strategien bekannt ist, sind viele molekulare Details noch unklar.

Jetzt ist es einem Forscherteam um Professor Oliver Daumke, einem Laborleiter am Max-Delbrück-Centrum, gelungen, den Hauptaktivierungsmechanismus von GBP1 zu entschlüsseln, einem Protein, das eine zentrale Rolle bei der Bekämpfung bestimmter Bakterien spielt.

Sie Bericht In Das EMBO-Journal darauf, wie das Protein eine spezielle Konformation annimmt, die es ihm ermöglicht, die Eindringlinge einzukapseln und sie dadurch zu neutralisieren.

„Die Erkenntnisse helfen uns, die Immunabwehr des Körpers besser zu verstehen – und können sie in Zukunft möglicherweise gezielter stimulieren“, sagt Daumke.

Eine zerstörerische Proteinhülle

GBP1, die Abkürzung für Guanylat-bindendes Protein 1, wird von den Körperzellen als Reaktion auf eine Infektion produziert. Es bindet spezifisch an GTP, ein Nukleotid und chemischer Energieträger in Zellen, wo es die Abwehr bakterieller Krankheitserreger wie Salmonellen und Shigellen steuert. In einigen Fällen können diese zu schwerem Durchfall führen.

GBP1 aktiviert nicht nur gezielt die Immunabwehr, es bildet auch einen Proteinmantel um die unerwünschten Eindringlinge. Dadurch wird ihre Membran zerstört, wodurch die Bakterien angreifbar werden und sich nicht mehr vermehren können. Wissenschaftler wussten bereits von dieser Abwehrstrategie, doch die Einzelheiten ihrer Funktionsweise blieben unklar, ebenso wie der zentrale molekulare Schalter im GBP1-Protein, der für seine Aktivierung verantwortlich ist.

Um jeden Schritt dieses Mechanismus zu untersuchen, nutzte das Team ein hochauflösendes Kryo-Elektronenmikroskop, das es ihnen ermöglichte, die dreidimensionale Struktur des Proteins sichtbar zu machen. „GBP1 liegt zunächst als einzelner Baustein vor. Wenn es aktiviert wird, entfaltet es sich wie ein Schweizer Taschenmesser“, erklärt der Erstautor der Arbeit, Marius Weismehl, Doktorand in Daumkes Labor.

„Tausende dieser ungefalteten Proteine ​​fügen sich dann zu Scheiben zusammen, die sich wiederum zu röhrenförmigen Strukturen stapeln“, fährt Weismehl fort. „Diese Röhren heften sich schließlich an die Bakterienmembran, formen sich dort neu und legen sich wie ein Mantel um sie.“ Auf diese Weise neutralisieren GBP1-Proteine ​​die Eindringlinge.

Das Hauptziel der Studie war es, die Details zum Aufbau dieser großen Proteinstrukturen aufzudecken. „Unsere Mikroskopiedaten zeigen eindrucksvoll, wie GBP1-Proteine ​​wie Stifte an den Membranoberflächen haften und sich über ihre Köpfe verbinden“, sagt Professor Misha Kudryashev. Er fügt hinzu, dass diese neuen Erkenntnisse einen entscheidenden Fortschritt bei der Aufklärung der mechanistischen Funktionsweise von GBP1 darstellen.

„Wir haben einen molekularen Hebel identifiziert, der im ersten Schritt der Aktivierung eine entscheidende Rolle spielt“, sagt Weismehl. Das Protein nutzt die im GTP gespeicherte Energie, um diesen Hebel zu steuern und sich selbst zu aktivieren. Dieser Mechanismus ermöglicht es dem Protein, seine Form zu ändern, sodass es sich an andere Dimere binden und eine stabile Proteinhülle um Bakterien bilden kann. Diese Erkenntnisse erlangten die Forscher, indem sie bestimmte Stellen im Protein gezielt veränderten und so die unterschiedlichen Funktionen, die sie erfüllen, offenlegten.

„Unsere Ergebnisse haben erstmals den ausgeklügelten Aktivierungsmechanismus von GBP1 aufgedeckt, der zur Umhüllung von Krankheitserregern mit einer antimikrobiellen Proteinhülle führt“, fasst Daumke zusammen.

Zukünftig, so Weismehl, könne man untersuchen, wie die GBP1-Proteinverbände mit anderen Akteuren der Immunantwort interagieren und so nachgeschaltete Signalkaskaden auslösen.

Das Forschungsteam ist optimistisch, dass dieses grundlegende Wissen über das menschliche Immunsystem dazu beitragen wird, bakterielle Infektionskrankheiten besser zu verstehen und neue Behandlungen zu entwickeln, die die Immunantwort während einer Infektion gezielt verstärken.