Eine Studie am CECAD-Exzellenzcluster für Altersforschung der Universität zu Köln hat einen Proteinkomplex identifiziert, der durch Defekte im Spleißosom, der molekularen Schere, die genetische Informationen verarbeitet, aktiviert wird. Zukünftige Forschung könnte zu neuen Therapieansätzen zur Behandlung von Krankheiten führen, die durch fehlerhaftes Spleißen verursacht werden.
Das genetische Material in Form der DNA enthält die Informationen, die für das korrekte Funktionieren jeder menschlichen und tierischen Zelle entscheidend sind. Aus diesem Informationsspeicher wird RNA generiert, ein Zwischenprodukt zwischen DNA und Protein, der Funktionseinheit der Zelle. Dabei müssen die genetischen Informationen auf bestimmte Zellfunktionen zugeschnitten werden. Nicht benötigte Informationen (Introns) werden aus der RNA herausgeschnitten und die wichtigen Bestandteile für Proteine (Exons) bleiben erhalten.
Ein Forscherteam um Professorin Dr. Mirka Uhlirova am CECAD-Exzellenzcluster für Altersforschung der Universität zu Köln hat nun herausgefunden, dass ein Proteinkomplex (C/EBP-Heterodimer) aktiviert wird, wenn die Verarbeitung dieser Informationen nicht mehr richtig funktioniert lenkt die Zelle in einen Ruhezustand, der als zelluläre Seneszenz bezeichnet wird. Die Ergebnisse erscheinen unter dem Titel „Xrp1 steuert das Stressreaktionsprogramm auf Spleißosomendysfunktion“ in Nukleinsäureforschung.
Alle Eukaryoten (also Organismen, bei denen die DNA im Zellkern eingeschlossen ist) haben ein Spleißosom. Hierbei handelt es sich um eine Maschine, die das „Spleißen“ durchführt, das Entfernen von Introns und das Verknüpfen von Exons, um Boten-RNA (mRNA) zu bilden. Fehlfunktionen im Spleißosom führen zu Krankheiten, die als Spleißosomopathien bekannt sind und viele verschiedene Gewebe betreffen können. Sie können sich als Netzhautdegeneration oder als myelodysplastisches Syndrom äußern, eine Gruppe von Erkrankungen des Knochenmarks, die das Blut beeinträchtigen.
In der Studie verwendete das Uhlirova-Labor den Modellorganismus Drosophila melanogaster, eine Fruchtfliege, um zu untersuchen, wie Zellen in einem sich entwickelnden Organismus auf Fehlfunktionen von Spleißosomen reagieren. Die Wissenschaftler verwendeten eine Kombination aus Genomik und funktioneller Genetik, um die Rolle einzelner Gene und die Interaktionen zwischen ihnen zu bestimmen.
Die Studie zeigte, dass Zellen, die an einem defekten spliceosomalen U5-snRNP (kleines nukleäres U5-Ribonukleoproteinpartikel) leiden, eine Stresssignalreaktion und zelluläre Verhaltensweisen aktivieren, die für zelluläre Seneszenz charakteristisch sind. Das Seneszenzprogramm verändert entscheidende Funktionen der Zellen. Es verhindert die Zellteilung und stimuliert gleichzeitig deren Sekretion. Seneszenz wird ausgelöst, um geschädigte Zellen zu erhalten, da ihre sofortige Eliminierung mehr schaden als nützen würde. Allerdings kann die Ansammlung alternder Zellen negative Auswirkungen auf ein Gewebe und den gesamten Organismus haben. Daher werden diese Zellen letztendlich eliminiert.
Uhlirovas Team identifizierte den C/EBP-Heterodimer-Proteinkomplex Xrp1/Irbp18 als den entscheidenden Treiber des Stressreaktionsprogramms, das durch fehlerhaftes Spleißen verursacht wird. Die Hochregulierung von Xrp1/Irbp18 in geschädigten Zellen führte zu einer erhöhten Proteinproduktion und induzierte einen seneszenzähnlichen Zustand.
„Seneszenz ist ein zweischneidiges Schwert“, sagte Uhlirova. Ein Vorteil seneszenter Zellen besteht darin, dass sie nicht alle gleichzeitig durch Zelltod eliminiert werden und somit die Integrität des Gewebes erhalten bleibt. Schließlich ist teilweise intaktes Gewebe besser als gar keins. Langfristig bereiten diese Zellen jedoch Probleme, da ihre Ansammlung Krankheiten und Alterung fördert.
„Ein funktionierendes Spleißosom ist eine Grundvoraussetzung für gesunde Zellen, Gewebe und den gesamten Organismus“, schlussfolgerte sie. „Weitere Untersuchungen des von uns identifizierten Stresssignalprogramms werden wichtig sein, um die komplexen Reaktionen, die durch Defekte in den wesentlichen Maschinen, die die Genexpression steuern, ausgelöst werden, besser zu entschlüsseln – und wie wir sie beeinflussen können.“
Die Ergebnisse könnten in Zukunft zur Entwicklung therapeutischer Ansätze zur Behandlung von Erkrankungen beitragen, die durch Fehlfunktionen des Spleißosoms verursacht werden.
Mehr Informationen:
Dimitrije Stanković et al.: Xrp1 steuert das Stressreaktionsprogramm auf eine Spleißosomendysfunktion. Nukleinsäureforschung (2024). DOI: 10.1093/nar/gkae055