Synthese von neun komplexen Naturstoffen

Eine Forschungsgruppe unter der Leitung des Chemikers Thomas Magauer hat eine divergente Strategie zur Synthese von neun komplexen Naturstoffen entwickelt. Die entwickelte Methode erfordert deutlich weniger Zeit und führt zu einer Vielzahl von Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturen und biologischen Eigenschaften. Der Artikel wird in der Zeitschrift veröffentlicht Angewandte Chemie Internationale Ausgabe.

Die chemische Synthese ermöglicht den Aufbau komplexer Moleküle und Wirkstoffe. Es können verschiedene Strategien angewendet werden, die auf linearer, konvergenter oder divergenter Synthese basieren. Bei linearen Strategien wird eine Zielverbindung aus einem einzigen Ausgangsmaterial synthetisiert, ähnlich wie beim Bau eines Hauses durch Zusammensetzen einzelner Bausteine. Im Gegensatz dazu ähneln konvergente Ansätze Fertighäusern, bei denen kleinere Moleküleinheiten zu einem späteren Zeitpunkt der Synthese zu einem größeren Molekül verknüpft werden. Bei beiden Strategien besitzt die Zielverbindung die gleiche Molekülstruktur.

Nachahmung der Strategien der Natur

In der Natur ermöglicht die Funktionalisierung oder Neuordnung gemeinsamer Molekülstrukturen die Modifikation der biologischen Aktivität. Solche strukturell verwandten Verbindungen sind in der Arzneimittelforschung von großer Bedeutung. Anders als in der Natur sind im chemischen Labor jedoch meist eine Anpassung der Ausgangsstoffe und eine Iteration des Syntheseablaufs notwendig. Daher ist die synthetische Erzeugung struktureller Diversität durch lineare und konvergente Strategien im Labor zeitaufwändig.

Die Forschungsgruppe von Thomas Magauer, Professor für Synthese und Synthesemethoden an der Universität Innsbruck, hat nun eine divergente Strategie entwickelt, um dieses Problem anzugehen. Ausgehend von einem gemeinsamen fortgeschrittenen molekularen Zwischenprodukt werden unterschiedliche Reaktionswege durchgeführt, die zu strukturellen Variationen in nur einem Schritt führen. Diese Art der Synthese erfordert deutlich weniger Zeit und führt zu einer Vielzahl von Verbindungen mit unterschiedlichen Molekülstrukturen und biologischen Eigenschaften.

Synthese von neun komplexen Verbindungen

Die divergente Strategie ermöglichte der Forschungsgruppe den Zugang zu neun komplexen Indol-Sesquiterpen-Naturstoffen: Greenwayodendrine, Greenwaylactame, Polysine und Polyveoline. Indol-Sesquiterpene sind sekundäre Metaboliten, die in Pflanzen, Pilzen und Insekten vorkommen und biosynthetisch aus einer Indol-Untereinheit (einem bizyklischen aromatischen Heterozyklus) und einer linearen 15-gliedrigen Kohlenstoffkette abgeleitet sind.

In der Natur beginnt der Aufbau der Grundgerüste ausgehend von solchen linearen Vorläufern durch eine divergente Cyclisierungsreaktion. Nachfolgende oxidative Modifikationen vervollständigen dann die Struktur der Indol-Sesquiterpene, die für die biologische Aktivität und Stabilität jedes Moleküls entscheidend sind.

Die Synthese des linearen Vorläufers im Labor erwies sich für die Gruppe als einfachste Aufgabe. Allerdings war die selektive Initiierung verschiedener Cyclisierungsreaktionen zur Bildung der gewünschten Ringstrukturen deutlich schwieriger. Solche Cyclisierungen waren strikt auf Kohlenstoffterminierungen des Indolgerüsts beschränkt. Obwohl eine alternative stickstoffbasierte Cyclisierung in der Biosynthese bestimmter Naturstoffe postuliert wurde, scheiterten Überlegungen zu ihrer Umsetzung im Labor an der erhöhten Reaktivität der C3-Position.

Die gezielte und reversible Blockierung der C3-Position ermöglichte erstmals die Realisierung dieser Terminierung und eröffnete den Zugang zu vier verschiedenen Molekülarchitekturen. In Analogie zur Biosynthese könnten diese Architekturen durch gezielte Nachmodifikationen in die entsprechenden Naturstoffe umgewandelt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die entwickelte Sequenz durch eine hohe Divergenz und damit strukturelle Vielfalt gekennzeichnet ist. Insgesamt neun Naturstoffe wurden in nur fünf bis acht Schritten synthetisiert, mit einer Gesamtausbeute von bis zu 32 %.