Supercomputing hilft, Schwachstellen des HIV-1-Virus aufzudecken

Es bleibt noch viel zu entdecken, wie das HIV-1-Virus unsere Zellen infiziert. Wissenschaftler wissen, dass es an der Abwehr unseres Immunsystems vorbeischlüpft, in weiße Blutkörperchen eindringt, um seine genetische Fracht abzugeben und die Transkriptionsmaschinerie der Zelle zu entführen, die wiederum Kopien viraler RNA und neuer HIV-1-Viren hervorbringt. Doch viele Details bleiben verschwommen.

Eine große experimentelle Entdeckung aus dem Jahr 2021 brachte etwas Licht ins Dunkel und stellte fest, dass das virale Kapsid, eine Proteinhülle, die sein RNA-Genom schützt, bis in den Kern der Zielzelle hinein intakt bleibt. Letztendlich muss das Kapsid lange genug stabil bleiben, um seine tödliche genetische Fracht in den Zellkern zu transportieren. Aber am Ende muss es auseinanderbrechen, um sein genetisches Material freizusetzen. Was die Wissenschaftler noch nicht wissen, ist, wie und warum das HIV-1-Viruskapsid instabil werden kann.

Der Frontera-Supercomputer im Texas Advanced Computing Center der University of Texas in Austin hat das Verständnis der Wissenschaftler darüber, wie das HIV-1-Virus infiziert wird, erweitert und dazu beigetragen, die ersten realistischen Simulationen seines Kapsids zu erstellen, komplett mit seinen Proteinen, Wasser, genetischem Material, und ein Schlüssel-Cofaktor namens IP6, der kürzlich entdeckt wurde, um das Kapsid zu stabilisieren und zu helfen, es zu bilden.

„Die Schwachstellen in der Panzerung des HIV-1-Viruskapsids wurden durch diese sehr großen Simulationen und die von uns durchgeführten Analysen aufgedeckt“, sagte Gregory Voth, Professor für Distinguished Service von Haig P. Papazian an der University of Chicago. Voth ist Erstautor der im März 2022 in der veröffentlichten HIV-1-Capsid-Studie Proceedings of the National Academy of Sciences.

Voth und Kollegen begannen mit Kryo-Elektronentomographie-Daten von echten Viren, die im Labor von Co-Autor John Briggs, Abteilung für Zell- und Virusstruktur, Max-Planck-Institut für Biochemie, erhalten wurden. Unter Verwendung der experimentellen Daten entwickelten sie eine allatomige Molekulardynamik-Simulation des HIV-1-Kapsids, die sich satten 100 Millionen Atomen näherte.

Die Bilder in der Studie zeigen Streifen auf dem Kapsid, die auf Stress-Dehnung hindeuten. Sie lokalisieren, wo das Proteingitter komprimiert oder gedehnt wird und einer quälenden Belastung ausgesetzt ist, was den Wissenschaftlern sagt, dass die Spannung-Belastung nicht perfekt verteilt ist.

„Das ist sehr wichtig, weil wir in der Lage waren, diese Muster, wie das Gitter gespannt wird, damit zu korrelieren, wie die Kapside tatsächlich auseinanderbrechen“, bemerkte Voth. Die Stress-Dehnungs-Streifen sollten anfällig für den Druck sein, der innerhalb des HIV-1-Viruskapsids erzeugt wird, wenn es beginnt, sich einer reversen Transkription zu unterziehen und beginnt, DNA zu produzieren.

Die Spannungs-Dehnungs-Muster korrelieren gut, schlossen die Autoren, damit, wie das Kapsid durch zusätzliche Kryo-Elektronentomographie-Experimente von einem der Studienmitarbeiter, Owen Pornillos, Abteilung für Molekularphysiologie und biologische Physik, Universität von Virginia, auseinanderbricht.

„Es ist die bisher realistischste Simulationsstudie zum HIV-Kapsid“, sagte Voth. „Wir konnten auch sehen, dass die Proteine, die in dieses Viruskapsid gepackt werden, etwas andere Konformationen haben als in einfacheren Kristallstrukturen oder In-vitro-Rekonstitutionen.“

Voth wies auf frühere Arbeiten hin, die 2017 in veröffentlicht wurden Natur von Juan R. Perilla, University of Delaware, und dem verstorbenen Klaus Schulten, University of Illinois at Urbana-Champaign und Mitarbeitern. Diese Autoren entwickelten das erste Modell des HIV-1-Kapsids auf dem Supercomputer Blue Waters. So bahnbrechend es damals war, ihm fehlte jedoch das innere genetische Material, der IP6-Cofaktor, und es wurde nicht aus Kryo-Elektronentomographie-Daten tatsächlicher Viruskapside gebaut.

Das neue Modell hat all diese fehlenden Elemente eingebaut. „Unsere Arbeit ist ein großer Schritt vorwärts in der realistischen Modellierung, was uns meiner Meinung nach zu einem besseren Verständnis dieses Kapsids führt“, sagte Voth.

Ein Ansatz, den das Pharmaunternehmen Gilead bei der Herstellung des HIV-1-Behandlungsmittels Lenacapavir verfolgt, nutzt das Wissen über das HIV-1-Viruskapsid, um es spröder zu machen, was seine kritische Aufbruchphase vor der Freisetzung seines genetischen Materials beeinträchtigt.

„Das ist es, was wir jetzt tun“, sagte Voth, „in Anbetracht der heterogenen Natur dieses Viruskapsids zu untersuchen, können wir verstehen, wie Medikamente damit interagieren, und können wir neue Medikamente entwickeln?“

Darüber hinaus interessieren sich Arzneimitteldesigner für das Potenzial eines One-Two-Punch-Arzneimittels, bei dem ein Arzneimittelmolekül an das Proteingitter des Kapsids bindet, was wiederum die Bindung eines anderen Arzneimittelmoleküls unterstützt.

Voth sagte: „Supercomputer in Kombination mit den von uns entwickelten Methoden haben dazu beigetragen, wesentliche Elemente des HIV-1-Virus aufzudecken, die derzeit experimentell äußerst schwierig zu untersuchen sind. Ich glaube nicht, dass wir diese Simulationen anderswo als auf Frontera leicht hätten durchführen können. Es ist eine sehr wertvolle Ressource für uns.“

Die Autoren der Studie sind Elizabeth Lee, Alvin Yu und Gregory Voth von der University of Chicago; John Briggs vom Max-Planck-Institut für Biochemie; und Barbie Ganser-Pornillos und Owen Pornillos von der University of Virginia.