Das Rätsel, wie genau das SARS-CoV-2-Virus menschliche Lungenzellen infiziert, bleibt experimentellen Wissenschaftlern weitgehend verborgen. Jetzt wurden jedoch die teuflischen Details des Mechanismus, durch den das Coronavirus mit Wirtszellen verschmilzt, durch Simulationen von Forschern der University of Chicago unter Verwendung des Frontera-Supercomputers im Texas Advanced Computing Center (TACC) vorgeschlagen.
Die Computermodelle zeigen das kooperative Verhalten von Rezeptorproteinen der Wirtszelle, das zu ihrer eigenen Infektion führt. Die Arbeit kann angewendet werden, um die erhöhte Virulenz von Coronavirus-Varianten wie Delta, Omicron und mehr zu verstehen.
„Wir haben entdeckt, dass das Spike-Protein sehr kooperativ mit zwei ACE2-Rezeptoren interagiert“, sagte Gregory Voth, ein angesehener Professor für Chemie an der University of Chicago. „Das ist eine grundlegende biophysikalische Erkenntnis.“
Voth ist Seniorautor der Studie, die die Interaktionen des Coronavirus und der Rezeptorzellen mit in der Zeitschrift veröffentlichten Computersimulationen modellierte Naturkommunikation im Februar 2022.
Wie ein Fußball mit Spikes schmücken die Spike-Proteine die Oberfläche des Coronavirus. Die Spikes suchen und verschmelzen mit den Angiotensin-Converting-Enzym-2 (ACE2)-Proteinrezeptoren in menschlichen Lungenzellen. Das Spike-Protein besteht aus zwei Hauptteilen. Die S1-Domäne enthält die Rezeptorbindungsdomäne, die ACE2-Proteine erkennt. Und die S2-Domäne enthält die Fusionsmaschinerie, die wie eine Hülle von der S1-Domäne geschützt und bedeckt ist.
Die Simulationen zeigen, wie ein ACE2-Rezeptorprotein an der Coronavirus-Spitze festhält und sie schwächt, während das andere beginnt, sie auseinander zu ziehen. Die S1-Domäne fällt dann auseinander und legt die Fusionsmaschinerie frei. Dieser „Eins-Zwei“-Schlag bereitet das Virus für die Fusion und den Eintritt in menschliche Lungenwirtszellen vor.
„Es scheint, dass Varianten wie Delta und Omicron dieses Verhalten noch verstärken könnten – das ist ein entscheidender Schritt. Letztendlich sollten zukünftige Antikörper und möglicherweise molekulare Pharmazeutika in der Lage sein, diesen Prozess zu stören“, sagte Voth.
Film der Dissoziation der S1-Domäne des Coronavirus-Spike-Proteins, die durch multivalente ACE2-Bindung während grobkörniger Molekulardynamiksimulationen induziert wird. Zwei Protomere innerhalb von ACE2-Dimeren, dargestellt als rote und blaue Kügelchen. Drei S1-Protomere innerhalb des Spike-Trimers, dargestellt als cyanfarbene, rosa und grüne Perlen. Glykane und S2-Protomere, dargestellt durch graue bzw. silberne Perlen. Lipide nicht gezeigt. Bildnachweis: Pak, AJ, Yu, A., Ke, Z. et al.
Voth und Kollegen entwickelten, was sie „Bottom-up-Coar-Grained-Modelle“ nennen, die Kryo-Elektronentomographie-Daten aus dem Labor des Mitautors der Studie, John Briggs, vom Max-Planck-Institut für Biochemie nahmen. Sie kombinierten es mit atomistischen Molekulardynamik-Simulationen. Die generierten Daten flossen in einen theoretischen Rahmen ein, der die grobkörnigen Modelle entwickelte.
„Die grobkörnigen Modelle sind bis zu 1.000-mal schneller als reine atomistische Molekulardynamiksimulationen, aber sie behalten die wesentlichen physikalischen Eigenschaften bei“, sagte Voth. Dieses Verfahren bietet eine enorme Zeit- und Geldersparnis bei den Berechnungen.
Das Wissenschaftsteam erhielt vom COVID-19 HPC Consortium, einer öffentlich-privaten Initiative zur Unterstützung der COVID-19-Forschung, Supercomputer-Ressourcen und -Dienstleistungen. Über das Konsortium nutzten sie das von der National Science Foundation finanzierte Frontera-System bei TACC; der Computercluster Witherspoon bei IBM Research; und Ressourcen der Oak Ridge Leadership Computing Facility im Oak Ridge National Laboratory.
„Wir haben molekulardynamische Daten aller Atome auf Frontera berechnet und Analysewerkzeuge verwendet, die von TACC erhältlich sind – beides war sehr wertvoll“, sagte Voth.
Das Team von Voth reichte seine Arbeit ein, bevor die Delta- und Omicron-Varianten bekannt waren, und sagte daher die Mutationen nicht voraus. Aber sie gingen zurück und überarbeiteten die Modelle, um die Varianten zu untersuchen.
„Delta hat so etwas wie eine Öffnung im Spike, die leichter auftritt als bei früheren Coronavirus-Mutationen“, sagte Voth. „Aus wissenschaftlicher Sicht fühlte es sich aufregend an, Verhaltensweisen zu sehen, die zuvor noch nicht beobachtet worden waren.“
Voth verwies auf Kryo-Elektronenmikroskopie-Labordaten, die die Struktur eines löslichen Spike-Proteins mit zwei daran gebundenen ACE2-Rezeptoren zeigten. Aber er unterschied dieses kristallisierte Beispiel von dem, was er mit Simulationen in der realistischeren Umgebung vieler Proteine untersuchte, die auf Membranblättern miteinander interagieren.
„Supercomputer können, wenn sie gut eingesetzt werden und auf guter Physik basieren, eine ganz neue Sichtweise auf diese Prozesse bieten. Durch Computersimulation kann man Dinge untersuchen, die derzeit mit Experimenten nicht möglich sind. Simulation und Experimente arbeiten sehr gut zusammen, Hand in Hand“, sagte Voth.
Alexander J. Pak et al, Kooperative multivalente Rezeptorbindung fördert die Exposition des Kerns der SARS-CoV-2-Fusionsmaschinerie, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-28654-5