Die Zugabe von langkettigen Fettsäuren kann Zellmembranen verdicken und die Aktivität eines Schlüsselenzyms verändern, wie LMU-Wissenschaftler in Zellkulturen gezeigt haben.
Charakteristisch für die Alzheimer-Krankheit sind Ablagerungen des Proteins Amyloid-β, das sich im Gehirn zu Plaques verklumpt. Das Amyloid-β-Protein wird von einem Enzym produziert, das sich in Zellmembranen befindet. Ein Team um Prof. Harald Steiner und Dr. Edgar Dawkins vom Biomedizinischen Zentrum München der LMU hat nun gezeigt, dass die Produktion von Amyloid-β von der Membrandicke beeinflusst wird.
Zellmembranen bestehen aus Lipiddoppelschichten. Durch externe Zugabe weiterer Lipide können sie verdickt werden, was ihre Eigenschaften verändert. In früheren Studien hatte Steiners Team bereits in zellfreien Modellsystemen gezeigt, dass solche Veränderungen die Produktion von Amyloid-β beeinflussen. Dieser Effekt entsteht, weil das Schlüsselenzym für die Produktion von Amyloid-β, die sogenannte γ-Sekretase, innerhalb der Membran lokalisiert ist.
Umbau in der Zellmembran verändert die Enzymaktivität
Nun haben die Forscher gezeigt, dass diese grundlegenden Mechanismen auch in Zellen gelten. Dazu entwickelten sie zunächst Methoden, um die Eigenschaften lebender Zellmembranen in Zellkulturen zu verändern. So konnten sie zeigen, dass die Zugabe einer langkettigen Fettsäure – eines Bausteins der Lipide – tatsächlich zu einem Umbau der Zellmembranen führte. Diese Modulation der Membranzusammensetzung war auch mit Änderungen in der Aktivität der γ-Sekretase verbunden.
Die Art und Weise, wie dies die Produktion von Amyloid-β beeinflusste, erwies sich als uneinheitlich: „Obwohl unser Ziel darin bestand, die Produktion von Amyloid-β zu unterdrücken, stellten wir fest, dass die Lipidbehandlungen komplexe Auswirkungen auf die Produktion dieses Proteins in biologischen Systeme“, berichtet Dawkins. „Je nach genetischem Hintergrund der verwendeten Zellen konnten wir die Mengen an Amyloid-β reduzieren oder erhöhen.“
Langfristig sehen die Wissenschaftler in ihren Ergebnissen das Potenzial, neue Impulse für lipidbasierte Behandlungsstrategien der Alzheimer-Krankheit zu liefern. „Unsere Studie enthält diesbezüglich wichtige Überlegungen, die Forscher bei der Bewertung möglicher lipidbasierter Ansätze berücksichtigen sollten“, sagt Steiner, betont aber, dass die praktische Umsetzung noch in ferner Zukunft liegt.
Die Ergebnisse werden im veröffentlicht Zeitschrift für Biologische Chemie.
Mehr Informationen:
Edgar Dawkins et al, Membrane lipid remodeling moduls γ-secretase processivity, Zeitschrift für Biologische Chemie (2023). DOI: 10.1016/j.jbc.2023.103027