Chemiker der University of North Carolina in Greensboro veröffentlichten eine Studie in der Zeitschrift Antioxidantien eine neue Grundlage für den Zusammenhang zwischen diätetischem Selen und dem Schweregrad von COVID-19 aufdecken. Aufbauend auf einer früheren Studie, in der ein Satz von sechs Wirtsproteinen identifiziert wurde, die möglicherweise von SARS-CoV-2 angegriffen werden, bestätigte ihre Studie die Spaltung von drei zuvor vorhergesagten Proteinzielstellen von Selenoproteinen, die antioxidative und antivirale Abwehrfunktionen haben.
Darüber hinaus entdeckten sie, dass die virale Protease das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der Glutathionsynthese, die katalytische Untereinheit der Glutamat-Cystein-Ligase (GCLC), angreift und möglicherweise inaktiviert. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass COVID die antioxidative Aktivität eines wichtigen menschlichen Selenoproteins zerstört und eine Grundlage für reduzierte Glutathionspiegel aufzeigt, die bei COVID-19-Patienten beobachtet werden, was die Immunität schwächt und dem Virus ermöglicht, sich effizienter zu replizieren.
„Dies ist das erste Mal, dass eine Studie zeigt, dass ein Virus eine aktive Strategie zur Zerstörung menschlicher selenhaltiger Proteine hat“, sagte Ethan W. Taylor, Professor für biomedizinische Chemie an der UNCG und einer der Autoren der Studie. „Die Selenbiochemie kann ein Schlüssel zum Verständnis sein, wie das Immunsystem gegen COVID gestärkt werden kann.“
Die Autoren der Studie – Ignacio A. Gallardo, Daniel A. Todd, Stella T. Lima, Jonathan R. Checkan, Norman H. Chu und Taylor, alle Forscher in der Abteilung für Chemie und Biochemie – bauten auf früheren Forschungsergebnissen auf die Assoziation zwischen diätetischen Selenspiegeln und dem klinischen Ergebnis von Virusinfektionen.
Im Anschluss an eine Veröffentlichung der Taylor-Gruppe aus dem Jahr 2020, in der sechs Wirtsproteine identifiziert wurden, die potenzielle SARS-CoV-2-Hauptprotease (Mpro)-Spaltstellen enthalten, zeigten sie experimentell, dass Mpro vier der sechs vorhergesagten Zielstellen spalten kann, einschließlich der von drei Selenoproteine: Thioredoxinreduktase 1 (TXNRD1), Selenoprotein F und Selenoprotein P sowie das geschwindigkeitsbestimmende Enzym bei der Glutathionsynthese, die katalytische Untereinheit der Glutamat-Cystein-Ligase (GCLC).
Das geklonte TXNRD1-Protein in voller Länge wurde von SARS-CoV-2 Mpro auf eine Weise gespalten, die seine antioxidative Aktivität zerstörte, indem sein C-terminales Redoxzentrum abgeschnitten wurde.
„Die Klasse von Proteinen, auf die das Virus für die Proteolyse abzielt, hat eine antioxidative und antivirale Abwehrfunktion, da sie die Struktur viraler Proteine durch die Reduktion von Disulfidbindungen stören kann“, sagte Taylor. „So könnte die virale Infektiosität durch den Knockdown mehrerer dieser Proteine verstärkt werden.“
Der proteolytische Knockdown sowohl von TXNRD1 als auch von GCLC steht auch im Einklang mit einer viralen Strategie zur Hemmung der DNA-Synthese, wodurch der Pool von Ribonukleotiden für eine erhöhte RNA-Synthese und Virusproduktion konserviert wird.
Diese Forschungsergebnisse legen nahe, dass das klinische Potenzial nicht nur der Selenergänzung, sondern auch verschiedener diätetischer Schwefelverbindungen, die Vorläufer von Glutathion sind, weiter untersucht werden muss. Diese könnten die bekannte Ergänzung N-Acetylcystein (NAC), die Kombination von NAC plus Glycin oder Gamma-Glutamylcystein (GGC, das Produkt des GCLC-Enzyms, das das Virus zu zerstören versucht) umfassen.
Alternativ kann die Glutathion-ähnliche Alpha-Liponsäure (ALA) viele der Rollen von Glutathion selbst ersetzen. Weitere Untersuchungen könnten zu neuen ergänzenden symptomatischen Behandlungen für COVID-Patienten führen.
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Ignacio A. Gallardo et al, SARS-CoV-2 Main Protease Targets Host Selenoproteins and Glutathione Biosthesis for Knockdown via Proteolysis, potenzielle Unterbrechung der Thioredoxin- und Glutaredoxin-Redoxzyklen, Antioxidantien (2023). DOI: 10.3390/antiox12030559