Die natürlichen Enden der Chromosomen sehen auf erschreckende Weise wie gebrochene DNA aus, so wie ein abgebrochener Spaghetti-Strang nur schwer von seinen intakten Gegenstücken zu unterscheiden ist. Dennoch muss jede Zelle in unserem Körper in der Lage sein, zwischen beiden zu unterscheiden, denn der beste Weg, das gesunde Ende eines Chromosoms zu schützen, ist gleichzeitig auch der schlechteste Weg, beschädigte DNA zu reparieren.
Denken Sie an das Enzym Telomerase, das für die Aufrechterhaltung schützender Telomere an den natürlichen Enden der Chromosomen verantwortlich ist. Würde die Telomerase einen gebrochenen DNA-Strang mit einem Telomer verschließen, würde sie die weitere Reparatur dieses Bruchs verhindern und essentielle Gene löschen.
Jetzt eine neue Studie in Wissenschaft beschreibt wie Zellen solche Missgeschicke vermeiden. Diese Ergebnisse zeigen, dass Telomerase tatsächlich Amok laufen kann und Telomere zu beschädigter DNA hinzufügt, und dass dies auch der Fall wäre, wenn es nicht die ATR-Kinase gäbe, ein Schlüsselenzym, das auf DNA-Schäden reagiert.
„Telomerase ist eine gute Sache, weil sie unsere Telomere aufrechterhält, aber sie sollte nur an den natürlichen Enden der Chromosomen wirken. Es ist sehr schlecht, wenn sie an doppelsträngigen DNA-Brüchen wirkt, weil sie zum Verlust aller Gene distal davon führen kann.“ der Bruch“, sagt Titia de Lange, Leon-Hess-Professorin am Rockefeller. „Dieser schädliche Aspekt der Telomerase wird durch die ATR-Kinase gehemmt, die neben ihren vielen Talenten auch die Telomerase fernhält.“
Die Entdeckung könnte zur Optimierung der CRISPR-Techniken beitragen und könnte die Krebsforschung beeinflussen.
Enzym vs. Enzym
Einer der frühesten Hinweise darauf, dass Telomerase – ohne geeignete Kontrollen – auf beschädigte DNA einwirken könnte, erschien 1990, als eine Studie in Natur berichteten, dass eine Person, die an α-Thalassämie litt, ein gebrochenes DNA-Ende hatte, an das telomere DNA angefügt war. Ob jedoch die Telomerase für dieses unerwünschte Telomer verantwortlich war und wie gesunde Zellen dies verhinderten, blieb unklar. Charles Kinzig, MD/Ph.D. Ein Student im Labor von de Lange durchsuchte die Literatur nach ähnlichen Fällen und machte sich daran, herauszufinden, ob Telomerase der Schuldige war.
Kinzig und Kollegen zerbrachen zunächst Teile menschlicher DNA mit Cas9, der Schneidkomponente des CRISPR-Genbearbeitungstools, und stellten fest, dass Telomerase „Neotelomere“ auf gebrochener DNA erzeugt. Nachdem Kinzig festgestellt hatte, dass Telomerase die Bildung von Neotelomeren vorantreibt, begann er anschließend, verschiedene molekulare Signalwege zu untersuchen, um herauszufinden, was Telomerase unter normalen Umständen daran hindert, die DNA-Reparatur zu beeinträchtigen. Er fand schließlich heraus, dass die Unterbrechung der ATR-Kinase-Signalübertragung die Bildung von Neotelomeren steigert, und zeigte, dass die Aktivierung von ATR bei DNA-Brüchen verhindert, dass die Telomerase die Reparatur zerstört.
„Es ist ein Wettlauf zwischen Telomerase und ATR“, sagt Kinzig. „Telomerase muss das DNA-Ende zerkauen, um ihr einzelsträngiges Substrat zu bilden. Aber gleichzeitig ist es die einzelsträngige DNA, die ATR aktiviert.“
Von CRISPR bis Krebs
Die Ergebnisse haben unmittelbare Auswirkungen auf Forscher und Kliniker, die sich mit der Bearbeitung von CRISPR-Genen befassen. Kinzig und Kollegen fanden heraus, dass Telomerase telomere DNA an die DNA-Enden anfügen kann, die während der CRISPR-Bearbeitung entstanden sind. Dies könnte möglicherweise zur Insertion telomerer DNA oder zur Bildung eines Telomers an der Stelle führen, an der die CRISPR-Bearbeitung beabsichtigt war. „Der CRISPR-Bereich ist sich dessen jetzt bewusst und kann Maßnahmen ergreifen, um dieses unerwünschte Ergebnis zu verhindern“, sagte de Lange.
Langfristig will sich das Labor auf den Zusammenhang der Erkenntnisse mit Krebs konzentrieren. Telomerase ist bei den meisten menschlichen Krebsarten aktiviert, und es wird angenommen, dass dies dazu beiträgt, dass Krebsarten ihre Telomere erhalten und effektiv unsterblich werden. Kinzig und de Lange spekulieren, dass die Bildung von Neotelomeren es Krebserkrankungen ermöglichen könnte, Prozesse zu tolerieren, die zu gebrochenen Chromosomen führen, wie etwa ein Mangel an BRCA1. „Wir testen jetzt, ob die Bildung von Neotelomeren den Zellen tatsächlich hilft, mit der Genominstabilität umzugehen, die Krebszellen plagt“, sagte de Lange. „Wir werden sehen. Es bleibt noch viel zu lernen.“
Kinzig beendet inzwischen seine medizinische Ausbildung und bereitet sich auf den nächsten Schritt vor.
„Seine Abschlussarbeit war eine Meisterleistung“, sagte de Lange, „unter anderem, weil er sich in ein Gebiet vorwagte, an dem mein Labor noch nie gearbeitet hatte.“
Mehr Informationen:
Charles G. Kinzig et al., ATR blockiert die Umwandlung von DNA-Brüchen in Telomere durch Telomerase, Wissenschaft (2024). DOI: 10.1126/science.adg3224. www.science.org/doi/10.1126/science.adg3224