Studie zeigt, wie einige bakterielle Infektionen chronisch werden

Anfang des 20. Jahrhunderts verbreitete eine Köchin namens Mary Mallon, besser bekannt als „Typhoid Mary“, Salmonella Typhi, den Erreger des Typhus, unter Dutzenden ihrer Gäste, obwohl sie keine Symptome zeigte. Viele Menschen beherbergen heute jahrelang pathogene Salmonellenbakterien, ohne sich krank zu fühlen, was sie zu potenziellen Quellen für Neuinfektionen macht.

Eine neue Studie von Wissenschaftlern des Broad Institute of MIT und Harvard zusammen mit Kollegen der Universität Tel Aviv und des Sheba Medical Center in Israel wirft Licht auf die biologischen Mechanismen, die es einer anderen Art von Salmonellen ermöglichen, dem Immunsystem zu entgehen und langwierige Infektionen zu verursachen. Termininfektionen.

Das Team konzentrierte sich auf die „nichttyphusartigen“ Formen von Salmonellen, die durch Lebensmittel übertragene Krankheiten verursachen und wie die Typhusform noch lange nach der Erstinfektion im Körper verbleiben können. Durch die Untersuchung der Genome von Bakterien, die von Hunderten von Menschen mit anhaltenden Salmonelleninfektionen gesammelt wurden, entdeckten sie genetische Mutationen, die sowohl die „Virulenz“ oder Infektionsfähigkeit der Bakterien verringern als auch die Immunantworten des Wirts dämpfen, wodurch eine Art molekulare Tarnung entsteht, die die Bakterien schützt Bakterien aus dem Blickfeld des Immunsystems.

Diese Erkenntnis könnte eines Tages zu neuen diagnostischen Ansätzen oder Behandlungen führen, die verhindern, dass diese Infektionen chronisch werden. Das Werk erscheint in Zellwirt und Mikrobe.

„In unserer Gruppe wollen wir die Broad-Omics-Technologie nutzen, um die Treiber persistierender Infektionen zu verstehen, einschließlich der Rolle der Pathogengenetik bei der Modulation der Reaktion des Wirts“, sagte Ashlee Earl, Co-Senior-Autorin der Studie und Direktorin des Bacterial Genomics Group am Broad, wo sie auch als Institutswissenschaftlerin tätig ist.

„In einer großen Sammlung wie dieser stellen die Patienten ‚natürliche Experimente‘ dar, die wir parallel beobachten können, um die genetischen Veränderungen im Erreger aufzudecken, die der Persistenz zugrunde liegen.“

Salmonellen-Täuschung

Um mit der Beantwortung dieser Frage zu beginnen, haben sich die Earl-Gruppe und das Microbial Omics Core-Team des Broad unter der Leitung von Co-Senior-Autor und Institutswissenschaftler Jonathan Livny mit dem Labor von Ohad Gal-Mor verbunden, einem Assistenzprofessor an der Universität Tel Aviv, der Co-Senior-Autor ist zur neuen Studie.

Die Gal-Mor-Gruppe hatte zuvor zwischen 1995 und 2012 Bakterienproben von mehr als 48.000 Menschen mit Salmonellose in Israel analysiert. Durch die Untersuchung der Proben, die in regelmäßigen Abständen gesammelt wurden, bis jeder Patient negativ auf den Erreger getestet wurde, stellten sie fest, dass dies bei den meisten Menschen der Fall war Nachdem die Infektion ohne Behandlung nach etwa einer Woche ausgeheilt war, entwickelten sich etwa 2,2 % der Fälle zu persistierenden Infektionen, die über Monate bis Jahre anhielten.

In der neuen Studie untersuchten die Forscher Proben von 256 Patienten der Sammlung, deren Infektionen mindestens 30 Tage andauerten. Sie bestätigten, dass die meisten Fälle auf eine chronische Infektion durch denselben Stamm und nicht auf eine erneute Infektion durch verschiedene Stämme desselben Bakteriums zurückzuführen waren.

Nach der Analyse der Genome von Salmonellen in Patientenproben zu verschiedenen Zeitpunkten identifizierte das Team Mutationen in zwei Genen, barA und sirA, die in den Bakterien während einer chronischen Infektion wiederholt auftraten.

Diese Gene helfen, die Aktivität anderer Gene zu regulieren, und weitere Analysen legen nahe, dass Mutationen in diesen Genen die Aktivität einer Reihe von Genen verringern, die als SPI-1-Gene bekannt sind und Salmonellen dabei helfen, in Wirtszellen einzudringen. Tierversuche zeigten, dass die Bakterienisolate, die eine barA- oder sirA-Mutation trugen, weniger konkurrenzfähig waren als solche ohne diese Mutationen, was darauf hindeutet, dass die Mutationen die Fähigkeit der Bakterien zur Invasion und Vermehrung verringerten.

Um die Wirkung der mutierten Gene auf die Immunantwort des Wirts zu untersuchen, infizierten die Forscher Immunzellen der Maus, sogenannte Makrophagen, in einer Schale mit Salmonellen mit barA- oder sirA-Mutationen. Sie fanden heraus, dass die mutierten Bakterien die Expression der Immunantwortgene des Makrophagen dämpften, was darauf hindeutet, dass die Bakterien mit falsch geschriebenen barA- oder sirA-Genen eine geringere Immunantwort im Wirt hervorriefen.

Die Wissenschaftler fragten sich dann, ob diese weniger virulenten Bakterien überhaupt in der Lage wären, eine Infektion zu überstehen. Sie fanden heraus, dass Mäuse, die mit den weniger virulenten Salmonellen infiziert waren, während einer Langzeitinfektion ähnliche Mengen an Bakterien in ihrem Kot ausschieden und ähnliche Mengen an Bakterien in ihren Organen aufwiesen wie Tiere, die die nicht mutierten Bakterien in sich trugen, was darauf hindeutet, dass die weniger virulenten Salmonellen infiziert waren könnte dennoch eine Infektion aufrechterhalten, die möglicherweise auf andere Wirte übertragen werden könnte.

Die mutierten Gene wiesen bei verschiedenen Patienten unterschiedliche Schreibfehler auf, was darauf hindeutet, dass sich die Bakterien unabhängig voneinander entwickeln, um die Immunantwort des Wirts zu schwächen.

„Diese Ergebnisse zeigen uns, dass sich der Erreger innerhalb des Wirts entwickelt und sich möglicherweise an eine chronische Infektion anpasst“, sagte Erstautorin Alexandra Grote, Postdoktorandin in der Bacterial Genomics Group am Broad. „Wenn wir die beteiligten Pfade besser verstehen können, bietet sich eine spannende Gelegenheit, neue Behandlungen oder Ansätze zu entwickeln, um zu verhindern, dass die Infektionen persistieren.“