Studie zeigt: Mitochondrien schleudern ihre DNA in unsere Gehirnzellen

Als direkte Nachkommen urzeitlicher Bakterien waren Mitochondrien schon immer ein wenig fremdartig. Eine Studie zeigt nun, dass Mitochondrien möglicherweise noch seltsamer sind, als wir dachten.

Die Studie mit dem Titel „Somatische nukleäre mitochondriale DNA-Insertionen kommen im menschlichen Gehirn häufig vor und sammeln sich im Laufe der Zeit in Fibroblasten an“ erscheint In PLOS Biologie.

Die Studie ergab, dass Mitochondrien in unseren Gehirnzellen ihre DNA häufig in den Zellkern schleudern, wo sie in die Chromosomen der Zellen integriert wird. Und diese Einfügungen können Schaden anrichten: Unter den fast 1.200 Studienteilnehmern starben diejenigen mit mehr mitochondrialen DNA-Einfügungen in ihren Gehirnzellen eher früher als diejenigen mit weniger Einfügungen.

„Früher dachten wir, dass die Übertragung von DNA aus den Mitochondrien ins menschliche Genom ein seltenes Phänomen sei“, sagt Martin Picard, Mitochondrien-Psychobiologe und außerordentlicher Professor für Verhaltensmedizin am Vagelos College of Physicians and Surgeons der Columbia University und am Robert N. Butler Columbia Aging Center. Picard leitete die Studie gemeinsam mit Ryan Mills von der University of Michigan.

„Es ist erstaunlich, dass dies offenbar mehrmals im Leben eines Menschen passiert“, fügt Picard hinzu. „Wir haben viele dieser Einfügungen in verschiedenen Gehirnregionen gefunden, aber nicht in Blutzellen. Das erklärt, warum Dutzende früherer Studien zur Analyse von Blut-DNA dieses Phänomen übersehen haben.“

Mitochondriale DNA verhält sich wie ein Virus

Mitochondrien leben in allen unseren Zellen, aber im Gegensatz zu anderen Organellen haben Mitochondrien ihre eigene DNA, einen kleinen ringförmigen Strang mit etwa drei Dutzend Genen. Die mitochondriale DNA ist ein Überbleibsel der Vorfahren der Organellen: urzeitlicher Bakterien, die sich vor etwa 1,5 Milliarden Jahren in unseren einzelligen Vorfahren ansiedelten.

In den letzten Jahrzehnten haben Forscher entdeckt, dass mitochondriale DNA gelegentlich aus dem Organell in menschliche Chromosomen „gesprungen“ ist.

„Die mitochondriale DNA verhält sich ähnlich wie ein Virus, indem sie Schnitte im Genom ausnutzt und sich dort einfügt, oder wie springende Gene, sogenannte Retrotransposonen, die sich im menschlichen Genom bewegen“, sagt Mills.

Diese Einfügungen werden als nuklear-mitochondriale Segmente (NUMTs, „Neumites“) bezeichnet und haben sich im Laufe von Millionen von Jahren in unseren Chromosomen angesammelt.

„Die Folge ist, dass wir alle mit Hunderten von rudimentären, meist harmlosen mitochondrialen DNA-Segmenten in unseren Chromosomen herumlaufen, die wir von unseren Vorfahren geerbt haben“, sagt Mills.

Mitochondriale DNA-Insertionen kommen im menschlichen Gehirn häufig vor

Forschungen der letzten Jahre haben gezeigt, dass die „NUMTogenese“ auch heute noch stattfindet.

„Das Springen der mitochondrialen DNA ist nicht etwas, das erst in ferner Vergangenheit passiert ist“, sagt Kalpita Karan, eine Postdoktorandin im Picard-Labor, die die Forschung zusammen mit Weichen Zhou, einem Forscher im Mills-Labor, durchgeführt hat. „Es ist selten, aber etwa einmal bei 4.000 Geburten wird ein neues NUMT in das menschliche Genom integriert. Dies ist eine von vielen Möglichkeiten, die von Hefen bis hin zu Menschen konserviert sind, durch die Mitochondrien mit Genen im Zellkern kommunizieren.“

Die Erkenntnis, dass immer noch neue vererbte NUMTs entstehen, brachte Picard und Mills zu der Frage, ob NUMTs im Laufe unseres Lebens auch in Gehirnzellen entstehen könnten.

„Vererbte NUMTs sind meist harmlos, wahrscheinlich weil sie früh in der Entwicklung auftreten und die schädlichen ausgemerzt werden“, sagt Zhou. Wenn sich jedoch ein Stück mitochondrialer DNA in ein Gen oder eine regulatorische Region einfügt, kann dies erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit oder Lebensdauer der betreffenden Person haben. Neuronen sind möglicherweise besonders anfällig für Schäden durch NUMTs, da das Gehirn bei einer Schädigung eines Neurons normalerweise keine neue Gehirnzelle bildet, die seinen Platz einnimmt.

Um das Ausmaß und die Auswirkungen neuer NUMTs im Gehirn zu untersuchen, arbeitete das Team mit Hans Klein zusammen, Assistenzprofessor am Center for Translational and Computational Neuroimmunology in Columbia, der Zugang zu DNA-Sequenzen von Teilnehmern der ROSMAP-Alterungsstudie (unter der Leitung von David Bennett an der Rush University) hatte. Die Forscher suchten anhand von gelagerten Gewebeproben von mehr als 1.000 älteren Erwachsenen nach NUMTs in verschiedenen Regionen des Gehirns.

Ihre Analyse ergab, dass der Einbau von mitochondrialer DNA in den Zellkern des menschlichen Gehirns – hauptsächlich im präfrontalen Kortex – erfolgt, und zwar wahrscheinlich mehrere Male im Laufe des Lebens eines Menschen.

Sie fanden auch heraus, dass Menschen mit mehr NUMTs in ihrem präfrontalen Kortex früher starben als Personen mit weniger NUMTs. „Dies deutet zum ersten Mal darauf hin, dass NUMTs funktionelle Konsequenzen haben und möglicherweise die Lebensspanne beeinflussen können“, sagt Picard. „Die NUMT-Akkumulation kann der Liste der Genominstabilitätsmechanismen hinzugefügt werden, die zu Alterung, Funktionsverlust und Lebensspanne beitragen können.“

Stress beschleunigt die NUMTogenese

Was verursacht NUMTs im Gehirn und warum reichern sich in manchen Regionen mehr an als in anderen?

Um einige Hinweise zu erhalten, untersuchten die Forscher eine Population menschlicher Hautzellen, die in einer Schale über mehrere Monate kultiviert und gealtert werden können, was außergewöhnliche Längsschnittstudien zur „Lebensdauer“ ermöglicht.

Diese kultivierten Zellen sammelten nach und nach mehrere NUMTs pro Monat an, und wenn die Mitochondrien der Zellen aufgrund von Stress funktionsgestört waren, sammelten die Zellen NUMTs vier- bis fünfmal schneller an.

„Dies zeigt einen neuen Weg, auf dem Stress die Biologie unserer Zellen beeinflussen kann“, sagt Karan. „Stress erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass Mitochondrien Teile ihrer DNA freisetzen, und diese Teile können dann das Kerngenom ‚infizieren‘“, fügt Zhou hinzu. Dies ist nur eine Möglichkeit, wie Mitochondrien unsere Gesundheit beeinflussen. Über die Energieerzeugung hinaus.

„Mitochondrien sind zelluläre Prozessoren und ein mächtiger Signalplattformsagt Picard. „Wir wussten, dass sie steuern können, welche Gene an- oder ausgeschaltet werden. Jetzt wissen wir, dass Mitochondrien sogar die DNA-Sequenz des Zellkerns selbst verändern können.“