Der Kern jeder Ihrer Zellen enthält alle genetischen Informationen (das Genom), die zum Aufbau aller Zell- und Proteintypen in Ihrem gesamten Körper erforderlich sind. Wie eine komplexe Bibliothek auf kleinstem Raum, der 50-mal kleiner ist als die Breite eines menschlichen Haares, sind Gene in präzisen Regionen in drei Dimensionen organisiert.
Zusätzlich zum Genom enthält der Zellkern Strukturen, sogenannte Kernkörperchen, die hohe Konzentrationen spezifischer Proteine und Nukleinsäuren enthalten. Die Rolle nuklearer Körper ist jedoch seit fast einem Jahrhundert ein Rätsel. Eine neue Studie aus dem Labor von Mitch Guttman, Professor für Biologie am Caltech, zeigt, dass diese Kernkörper wie Miniaturfabriken fungieren können, um eine effiziente Produktion von mRNA zu ermöglichen.
Das mRNA-Spleißen ist ein grundlegender Teil des Prozesses, der abläuft, wenn kodierte DNA-Anweisungen in ein funktionelles Protein umgewandelt werden. Nachdem ein Gen von DNA in RNA transkribiert wurde, müssen überflüssige Abschnitte (sogenannte Introns) herausgeschnitten werden, ein Prozess, der durch Spleißenzyme erleichtert wird.
In der neuen Studie untersuchten die Caltech-Forscher eine bestimmte Art von Kernkörperchen, den sogenannten Nuclear Speckle, der hohe Konzentrationen an Spleißenzymen enthält. Guttmans Team entdeckte, dass sich das Genom physisch verschiebt, sodass sich hochtranskribierte Gene in unmittelbarer Nähe von Speckles befinden, was ein effizienteres Spleißen ermöglicht.
Die Ergebnisse haben Auswirkungen sowohl auf das grundlegende wissenschaftliche Verständnis der Beziehung zwischen Kernstruktur und Zellfunktion als auch letztendlich auf die zukünftige Entwicklung von Therapeutika für Krankheiten, bei denen das mRNA-Spleißen beeinträchtigt ist, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen wie ALS.
Der Papier Die Beschreibung der Ergebnisse wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Natur am 8. Mai. Der Titel lautet: „Die Organisation des Genoms um Kernflecken treibt die Effizienz des mRNA-Spleißens voran.“
Seit einem Jahrzehnt untersuchen Forscher im Guttman-Labor, wie der Kern räumlich organisiert ist – mit anderen Worten, der Aufbau der Bibliothek. Die 3D-Strukturen, in denen die DNA geordnet ist, machen bestimmte Gene für die Maschinerie, die DNA in mRNA umwandelt, mehr oder weniger zugänglich, und die neue Studie zeigt, dass die physikalische Struktur des Genoms die Transkription mit dem Prozess des Spleißens verknüpft.
Beispielsweise verschiebt eine Muskelzelle ihr Genom so, dass sich hochtranskribierte Gene für Muskelaktivität in physischer Nähe zu Kernflecken befinden, wo hohe Konzentrationen an Spleißenzymen das RNA-Spleißen besonders effizient machen. Eine neuronale Zelle hingegen wird ihr Genom im Raum neu ausrichten, sodass die Gene, die für die Produktion von auf neurologische Funktionen spezialisierten Zellen erforderlich sind, näher an den Speckles liegen.
„Wir wissen, dass das Spleißen von Enzymen abhängt und jede Mutation, die die Konzentration von Enzymen stört, dramatische Auswirkungen hat“, sagt Prashant Bhat, Postdoktorand und wissenschaftlicher Mitarbeiter in Biologie und Biotechnik und Erstautor der Studie.
„Früher neigten wir dazu, das Spleißen als eine Konstante zu betrachten – man stellt eine Prä-mRNA her und spleißt sie. Jetzt wissen wir, dass die physische Organisation des Kerns einen großen Unterschied in der Effizienz des Spleißens und damit auch anderer Prozesse macht.“ .“
Viele Krankheiten, darunter neurodegenerative Erkrankungen und Krebs, haben ein gemeinsames Merkmal: gestörtes RNA-Spleißen. Obwohl nicht bekannt ist, ob unsachgemäßes Spleißen eine primäre Krankheitsursache oder eine Auswirkung ist, ist der Spleißvorgang letztendlich ein vielversprechendes Ziel für Therapeutika.
Beispielsweise könnten Krankheiten, bei denen eine unzureichende Anzahl von Proteinen hergestellt wird (sogenannte Haploinsuffizienzkrankheiten), behandelt werden, indem die normale Kopie des Gens für dieses Protein in der Nähe von Kernflecken neu positioniert wird, um das Spleißen zu fördern und gesunde Proteinspiegel wiederherzustellen.
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Prashant Bhat et al.: Die Organisation des Genoms rund um Kernflecken treibt die Effizienz des mRNA-Spleißens voran. Natur (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07429-6