Wenn ein Medikament die Lebensdauer von Würmern oder Fliegen verlängert, ist es wahrscheinlich, dass es dasselbe bei Mäusen bewirkt?
Normalerweise nicht basierend auf den vorhandenen Daten, sagte Michael Bene, ein Doktorand im sechsten Jahr am Health Science Center der University of Texas in San Antonio.
Als Nebenprojekt zu seiner Doktorarbeit am Sam and Ann Barshop Institute for Longevity and Aging Studies des Gesundheitswissenschaftszentrums überprüfte Bene Lebensspannenstudien aus zwei großen Datenbanken. Er ist Student in der Integrated Biomedical Sciences Ph.D. Programm, das von der Graduate School of Biomedical Sciences des Gesundheitswissenschaftszentrums angeboten wird.
In einer großen Sammlung von Studien namens Drug Age Database bemerkte Bene eine hohe Rate an Auswirkungen auf die Lebensdauer. Von den Verbindungen, die bei mindestens zwei der drei Arten – Fliegen, Würmer und Mäuse – getestet wurden, wurde bei mehr als 60 % der Verbindungen mindestens einmal berichtet, dass die Verbindung die Lebensdauer bei Mäusen verlängert, und bei 80 % bis 90 % zeigten sich Wirkungen bei Würmern und fliegt.
„Dies bedeutet nicht, dass Sie eine beliebige Chemikalie auswählen und eine 90-prozentige Chance haben, einen Wurm länger leben zu lassen“, sagte Bene. „Es ist bezeichnender, dass Wissenschaftler normalerweise über Medikamente berichten, die die Lebensdauer verlängern, und nicht über solche, die dies nicht tun.“
Eingraben
In einer zweiten Analyse konzentrierte sich Bene auf 20 Verbindungen, die im Rahmen des Interventions Testing Program (ITP), das vom US National Institute on Aging an drei Standorten durchgeführt wurde, an Mäusen getestet worden waren, einer am UT Health Science Center San Antonio und die anderen am University of Michigan und dem Jackson Laboratory.
„In diesem tiefen Tauchgang haben wir uns auf Studien konzentriert, die repliziert wurden oder einen höheren Grad an Strenge hatten“, sagte Bene.
Zwanzig Verbindungen, die im ITP auf Lebensdauereffekte bei Mäusen getestet wurden, seien irgendwann auch bei Fliegen oder Würmern getestet worden, sagte er.
Von den ITP-getesteten Chemikalien wurden 10 auch im Caenorhabditis elegans Interventions Testing Program (CITP) des National Institute on Aging getestet. C. elegans ist die untersuchte Wurmart.
Das CITP testet Verbindungen in mehreren Wurmstämmen, was eine Stärke darstellt. Beispielsweise ergab eine CITP-Studie über Grüntee-Extrakt, dass es die Lebensdauer bei fünf von neun getesteten Wurmstämmen verlängerte. Eine andere Chemikalie, Rapamycin, verlängerte die Lebensdauer nur bei einigen Stämmen.
„Für Fliegen haben wir uns auf unsere eigene Auswertung der Literatur verlassen, weil es noch kein Interventionstestprogramm gibt, und haben zum Beispiel nach wiederholten Berichten über Auswirkungen auf die Lebensdauer oder nach widersprüchlichen Studien gesucht“, sagte Bene.
Weniger Effekte
In der zweiten Analyse war die Positivitätsrate lebensdauerverlängernder Effekte viel niedriger, etwa die Hälfte der früheren Analyse.
„Sowohl Fliegen als auch Würmer schienen nicht wirklich viel Vorhersagekraft für Auswirkungen auf Mäuse zu haben“, sagte Bene.
Letztendlich haben alle Forschungsmodelle Grenzen, und die Tatsache, dass Fliegen und Würmer kurzlebig und viel billiger zu handhaben sind, macht sie immer noch zu wertvollen Werkzeugen in der Alternsforschung, bemerkte er.
„Das bedeutet nicht, dass die Verwendung dieser Modelle keine Vorteile bietet“, sagte Bene. „Der Hauptpunkt unserer Studie bestand darin, zu beurteilen, wie gut diese Ergebnisse bisher übereinstimmen. Alle Modelle haben Vorbehalte.“
Die Interpretation der Ergebnisse muss das untersuchte Modellsystem berücksichtigen
„Mikes Studie untersuchte die vorhandene Literatur zu Eingriffen, die die Langlebigkeit verlängern, und fragte, ob Studien an kurzlebigen Labortieren (wie Würmern und Fliegen) die Wahrscheinlichkeit vorhersagen könnten, dass dieselben Verbindungen die Lebensdauer von Mäusen verlängern könnten“, sagte Benes Mentor und Co- Autor, Adam Salmon, Ph.D., Professor für Molekularmedizin und Interimsdirektor des Barshop Institute.
„Im Allgemeinen war der Gedanke, dass dies grundlegende biologische Mechanismen sind und sie in allen funktionieren sollten, aber was Mike beim Betrachten der Daten herausfand, war, dass diese Studien an kurzlebigeren Tieren in den bestehenden tatsächlich sehr wenig Vorhersagewert hatten Literatur“, sagte Salmon.
Die Arzneimittelentwicklung umfasst typischerweise Tierversuche, in denen Arzneimittelkandidaten auf Sicherheit und Wirksamkeit getestet werden und die richtige Dosierung und Verabreichungsart bestimmt werden. Nach diesen Studien werden vielversprechende Medikamente in Menschen übersetzt, aber die meisten von ihnen scheitern.
„Was wir immer noch nicht wissen, ist, wie sich diese Ergebnisse aufgrund der Art der verfügbaren Daten auf das Gesamtbild menschlicher Eingriffe übertragen lassen, aber es ist klar, dass die Interpretation von Langlebigkeitsstudien den untersuchten Modellorganismus berücksichtigen muss“, sagte Salmon.
Mehr Informationen:
Michael Bene u. Gerowissenschaft (2023). DOI: 10.1007/s11357-022-00722-0