Eine neue Studie der Universität Ostfinnland zeigt, dass die Abgabe von Medikamenten in das Gehirn und insbesondere in Gliazellen durch Prodrugs verbessert werden kann, die vorübergehend Thyroxin oder ein Thyroxin-ähnliches Molekül einbauen. Das im Gehirn vorkommende Transportprotein OATP1C1 kann bei der Abgabe solcher Prodrugs genutzt werden. Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Zeitschrift für Medizinische Chemie.
Zum ersten Mal überhaupt verwendeten Forscher das organische Anionentransportpolypeptid 1C1 (OATP1C1), um die Medikamentenabgabe ins Gehirn zu verbessern.
In der Studie wurden Prodrugs verwendet, um entzündungshemmende Medikamente in das Gehirn zu transportieren, wo sie effizient in Gliazellen abgegeben wurden. Gliazellen unterstützen Neuronen und werden bekanntermaßen bei vielen Gehirnerkrankungen aktiviert, um Mediatoren zu produzieren, die Entzündungen aufrechterhalten. Um chronische Entzündungen im Gehirn zu bekämpfen, ist es daher entscheidend, entzündungshemmende Medikamente genau in die richtigen Zelltypen zu transportieren. Das Konzept ist völlig neu, auch im globalen Maßstab.
Forscher an der Fakultät für Pharmazie der Universität Ostfinnland versuchen seit langem, die Medikamentenabgabe im Gehirn durch den Einsatz des L-Typ-Aminosäuretransporters 1, also des LAT1-Proteins, und von Prodrugs, die ihn nutzen, also Aminosäurederivaten, zu verbessern. Es wurde jedoch festgestellt, dass das in der neuen Studie verwendete Transportprotein OATP1C1 beim Transport von Thyroxinderivaten weitaus wirksamer ist als LAT1.
Die Studie nutzte rechnergestützte molekulare Modellierung, um Proteinmodelle zu erstellen, die zur Entwicklung und Synthese neuer Prodrugs verwendet wurden.
Überraschenderweise sind die Mechanismen des Arzneimitteltransports noch immer kaum verstanden
„Eine überraschende Beobachtung aus unserer Studie war, dass eine Erhöhung der Molekülgröße von Arzneimitteln deren Abgabe in das Gehirn und in Gliazellen verbesserte. Bisher wurde angenommen, dass eine große Molekülgröße bei der Arzneimittelabgabe im Gehirn nicht gerade hilfreich ist.“ sagt Forschungsgruppenleiterin, außerordentliche Professorin Kristiina Huttunen von der Universität Ostfinnland.
„Diese Studie zeigt, wie schlecht wir die Transportmechanismen von Medikamenten in unserem System noch verstehen. Dies ist auch ein Hauptgrund dafür, dass viele neue Medikamente, insbesondere solche, die das Zentralnervensystem beeinflussen sollen, leider nie auf den Markt kommen. Je mehr wir darüber wissen Je besser wir diese Transportmechanismen kennen, desto besser können wir deren Wirkung berücksichtigen, wenn wir die Verteilung von Medikamenten in unserem Körper beeinflussen wollen. Dies sollte auch schon sehr früh bei der Medikamentenentwicklung berücksichtigt werden.“
Mehr Informationen:
Arun Kumar Tonduru et al., Targeting von Gliazellen durch organisches Anionen-transportierendes Polypeptid 1C1 (OATP1C1) unter Verwendung von L-Thyroxin-abgeleiteten Prodrugs, Zeitschrift für Medizinische Chemie (2023). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c01026