Zellen mit einer funktionierenden molekularen Uhr sind besser in der Lage, sich an Änderungen der Glukoseversorgung anzupassen und sich schneller von einem langfristigen Hunger zu erholen, so eine heute in veröffentlichte Studie eLife.
Die Entdeckung trägt dazu bei zu erklären, warum Veränderungen des circadianen Rhythmus des Körpers – wie Nachtschichtarbeit und Jetlag – das Risiko für Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes erhöhen können.
Zirkadiane Uhren sind eng mit dem Stoffwechsel verbunden: Einerseits moduliert die Uhr rhythmisch viele Stoffwechselwege, andererseits beeinflussen Nährstoffe und Stoffwechselreize die Funktion der Uhr. Dies wird durch fein abgestimmte Rückkopplungsschleifen erreicht, bei denen einige positive Komponenten der Uhr andere aktivieren und diese dann die ursprünglichen aktivierenden Komponenten negativ rückkoppeln.
„Da Glukose so viele Signalwege beeinflusst, wird angenommen, dass ein Glukosemangel die Rückkopplungsschleifen in der circadianen Uhr herausfordern und ihre Fähigkeit, einen konstanten Rhythmus aufrechtzuerhalten, beeinträchtigen könnte“, erklärt die Hauptautorin Anita Szöke, Ph.D. Student in der Abteilung für Physiologie, Semmelweis Universität, Budapest, Ungarn. „Wir wollten untersuchen, wie sich chronischer Glukoseentzug auf die molekulare Uhr auswirkt und welche Rolle die Uhr bei der Anpassung an Hunger spielt.“
Anhand des Pilzes Neurospora crassa als Modell untersuchte das Team zunächst, wie sich ein 40-stündiger Glukosemangel auf zwei Kernkomponenten der Uhr auswirkte, die als White Collar Complex (WCC) bezeichnet werden und aus zwei Untereinheiten WC-1 und 2 sowie Frequency (FRQ) bestehen. Sie fanden heraus, dass die Werte von WC1 und 2 allmählich auf etwa 15 % und 20 % der ursprünglichen Werte vor dem Hungern abnahmen, während die FRQ-Werte gleich blieben, aber durch die Zugabe vieler Phosphatgruppen verändert wurden (ein Prozess, der als Hyperphosphorylierung bezeichnet wird).
Normalerweise hindert Hyperphosphorylierung FRQ daran, die WCC-Aktivität zu hemmen – daher spekulierten die Autoren, dass die höhere Aktivität den Abbau des WCC beschleunigen könnte. Als sie sich die nachgelagerten Aktionen von WCC ansahen, gab es kaum einen Unterschied zwischen den ausgehungerten Zellen und denen, die noch in Glukose wuchsen. Zusammengenommen deutet dies darauf hin, dass die zirkadiane Uhr immer noch robust funktionierte und die rhythmische Expression zellulärer Gene während des Glukosemangels antreibt.
Um die Bedeutung der molekularen Uhr bei der Anpassung an Glukosemangel weiter zu untersuchen, verwendete das Team einen Neurospora-Stamm, dem die WC-1-Domäne von WCC fehlte. Anschließend verglichen sie das Niveau der Genexpression nach Glukosemangel mit Neurospora, die eine intakte molekulare Uhr enthielten.
Sie fanden heraus, dass ein langfristiger Glukosemangel mehr als 20 % der codierenden Gene beeinflusste und dass 1.377 dieser 9.758 codierenden Gene (13 %) stammspezifische Veränderungen zeigten, je nachdem, ob die Zellen eine molekulare Uhr hatten oder nicht. Das bedeutet, dass die Uhr eine wichtige Maschinerie für die Reaktion der Zellen auf einen Glukosemangel ist.
Als nächstes untersuchte das Team, ob eine funktionierende Uhr wichtig ist, damit sich die Zellen nach einem Glukosemangel erholen können. Sie fanden heraus, dass das Wachstum von Neurospora-Zellen, denen ein funktioneller FRQ oder WCC fehlt, signifikant langsamer war als das von normalen Zellen, wenn Glukose hinzugefügt wurde, was darauf hindeutet, dass eine funktionierende Uhr die Regeneration der Zellen unterstützt.
Als sie das in Neurospora verwendete Glukosetransportsystem untersuchten, stellten sie außerdem fest, dass Zellen, denen eine funktionierende Uhr fehlt, nicht in der Lage waren, die Produktion eines entscheidenden Glukosetransporters anzuwählen, um mehr Nährstoffe in die Zelle zu bringen.
„Die deutlichen Unterschiede zwischen dem Erholungsverhalten von Pilzstämmen mit und ohne funktionierende molekulare Uhren deuten darauf hin, dass die Anpassung an eine sich ändernde Nährstoffverfügbarkeit effizienter ist, wenn eine zirkadiane Uhr in einer Zelle arbeitet“, schließt Seniorautorin Krisztina Káldi, außerordentliche Professorin an der Semmelweis-Universität. „Dies deutet darauf hin, dass die Uhrenkomponenten einen großen Einfluss auf das Gleichgewicht der Energiezustände in den Zellen haben, und unterstreicht die Bedeutung der Uhr für die Regulierung des Stoffwechsels und der Gesundheit.“
Mehr Informationen:
Anita Szőke et al, Die Anpassung an Glukosemangel ist mit der molekularen Reorganisation der circadianen Uhr in Neurospora crassa verbunden, eLife (2023). DOI: 10.7554/eLife.79765