Studie zeigt, dass die Genauigkeit genetisch bedingter Krankheitsvorhersagen von Person zu Person unterschiedlich ist

Polygene Scores – Schätzungen der Veranlagung eines Individuums für komplexe Merkmale und Krankheiten – sind vielversprechend, um krankheitsgefährdete Patienten zu identifizieren und frühe, personalisierte Behandlungen anzuleiten. Experten der UCLA stellten jedoch fest, dass die Scores die große Bandbreite der genetischen Vielfalt bei Individuen insgesamt nicht berücksichtigen Vorfahren.

„Polygene Scores können die Wahrscheinlichkeit abschätzen, dass ein Individuum ein bestimmtes Merkmal hat, indem sie die kleinen Auswirkungen von Tausenden bis Millionen häufiger genetischer Varianten in einem einzigen Score zusammenfassen und analysieren, aber ihre Leistung bei Individuen mit unterschiedlichem genetischem Hintergrund ist begrenzt“, sagte Bogdan Pasaniuc, Ph.D., ein UCLA Health-Experte für statistische und rechnerische Methoden zum Verständnis genetischer Risikofaktoren für häufige Krankheiten.

Die Analyse der Forscher, veröffentlicht in Naturzeigt, dass die Genauigkeit von Polygenic Scores (PGSs) zwischen Individuen über ein Kontinuum genetischer Abstammung hinweg variiert – und dies gilt sogar für Populationen, die traditionell als „homogen“ gelten (z. B. Europäer), sagte Pasaniuc, der leitende Autor der Studie.

Die Beurteilung der PGS-Leistung wurde üblicherweise auf „Populationsebene“ durchgeführt, beispielsweise bei „Europäern“, indem Individuen ähnlicher Abstammung in einem genetischen Abstammungscluster zusammengefasst wurden, sagten die Autoren.

„Das Auferlegen künstlicher Grenzen für dieses Kontinuum und das Ignorieren der Vielfalt oder ‚Heterogenität‘ innerhalb von Clustern kann die Variation innerhalb einer Gruppe verschleiern, die Ähnlichkeiten verbergen, die bei Individuen in verschiedenen Gruppen bestehen können, und Individuen ausschließen, die nicht genau in eine bestimmte Gruppe passen.“ genetische Abstammung“, sagte Yi Ding, ein Doktorand der Bioinformatik an der UCLA, Mitglied des Pasaniuc Lab und Erstautor der Arbeit.

Um eine genauere Schätzung der PGS-Genauigkeit zu ermöglichen, entwickelten die Forscher eine Methode zur Bewertung der PGS-Genauigkeit auf individueller Ebene. Um dies zu testen, wandten sie PGSs für 84 komplexe Merkmale auf Daten von mehr als 35.000 Personen in der Region an UCLA ATLAS Precision Health Biobankeine der vielfältigsten Biobanken der Welt, auch weil die Gegend um Los Angeles eine der weltweit vielfältigsten Populationen beheimatet.

Die „Trainingsdaten“ des neuen Tools stammten von einer Untergruppe von Personen in der UK Biobank im Vereinigten Königreich. Als Ersatz für diskrete genetische Abstammungen wurde eine kontinuierliche Metrik der „genetischen Distanz“ verwendet, um die Position jedes Individuums in der ATLAS-Datenbank auf dem Kontinuum der genetischen Abstammung festzulegen und im Wesentlichen zu zeigen, wie ähnlich oder unähnlich das Genom eines Zielindividuums (ATLAS) war dazu kommt die ausbildende Bevölkerung des Vereinigten Königreichs.

„Wir fanden heraus, dass die Genauigkeit des PGS umso geringer war, je unterschiedlicher – oder genetisch ‚entfernter‘ – das Genom einer Zielperson von den Trainingsdaten der britischen Biobank war“, sagte Ding.

Die Genauigkeit von PGSs nahm mit zunehmender genetischer Distanz ab, selbst wenn die Forscher speziell Gruppierungen genetischer Abstammung betrachteten, die als homogen galten, beispielsweise bei Individuen europäischer genetischer Abstammung. Umgekehrt könnten einige Personen, die nicht mit europäischer Abstammung identifiziert werden, ein höheres Maß an genetischer Ähnlichkeit aufweisen, was zeigt, dass die PGS-Leistung zwischen zwei Personen derselben Abstammung unterschiedlich sein kann, bei zwei Personen unterschiedlicher Abstammung jedoch vergleichbar sein kann – abhängig von ihrer genetischen Ähnlichkeit.

„Unsere genetische Distanzmetrik übertraf die diskrete Clusterbildung bei der Identifizierung von Personen, die von PGSs profitieren könnten“, sagte Pasaniuc, Forscher an der David Geffen School of Medicine der UCLA und dem UCLA Health Institute for Precision Health.

Das Forschungsteam identifizierte mehrere Faktoren – Themen für laufende und zukünftige Studien –, die sich auf die Genauigkeit und Nützlichkeit von PGS auswirken könnten, insbesondere bei Menschen mit „gemischten“ Vorfahren. Dabei handelt es sich in der Regel um Individuen mit neuerer Abstammung aus zwei oder mehr kontinentalen Quellen – etwa Afroamerikaner und Latinos.

Pasaniuc, dessen Forschung sich auf die Verbesserung der Vorhersage genetischer Risikofaktoren für Menschen mit gemischter Abstammung konzentriert, sagte, diese Personen hätten „Mosaik“-Genome mit Segmenten unterschiedlicher kontinentaler Abstammung in jeder Region. Da unterschiedliche Anteile von unterschiedlichen Vorfahren stammen, ist es äußerst schwierig, diese Personen mithilfe herkömmlicher Abstammungsbezeichnungen genau zu klassifizieren.

„Damit PGS gerecht genutzt werden können“, sagte er, „sollte die Bewertung der PGS-Genauigkeit das gesamte Spektrum der genetischen Vielfalt berücksichtigen.“