Ein interdisziplinäres Team von Wissenschaftlern aus Köln, Heidelberg und München hat eine neue Funktion eines bekannten Enzyms entdeckt. Der Signalpeptidase-Komplex im endoplasmatischen Retikulum spaltet fehlerhafte Membranproteine, um deren Abbau einzuleiten.
In unseren Zellen ist das endoplasmatische Retikulum für die Produktion und Kontrolle von Proteinen verantwortlich, die von der Zelle ausgeschieden werden. Der Signalpeptidase-Komplex schneidet diese Polypeptidketten, um Signalpeptide zu entfernen, die es Proteinen ermöglichen, das endoplasmatische Retikulum überhaupt zu erreichen, damit die reifen Proteine ihre spezifischen Funktionen erfüllen können.
Ein Forscherteam um Matthias Feige, Professor für Zelluläre Proteinbiochemie an der Technischen Universität München (TUM), und Marius Lemberg, Professor für Biochemie an der Universität zu Köln, hat nun herausgefunden, dass der Signalpeptidase-Komplex eine bisher unbekannte Funktion hat Ein weiterer Schlüsselprozess in der Zellbiologie: die Qualitätskontrolle von Membranproteinen. Ihre Ergebnisse wurden nun in veröffentlicht Wissenschaft unter dem Titel „The Human Signal Peptidase Complex Acts as a Quality Control Enzyme for Membrane Proteins“.
Jede Zelle ist von einer Lipiddoppelschicht umgeben, die das Innere der Zelle schützt, aber auch einen regulierten Transport von Molekülen und Signalen durch diese Isolierschicht erfordert, um eine Fülle von Zellfunktionen zu ermöglichen. Membranproteine sind in diese Lipiddoppelschicht integriert und übernehmen diese Funktionen. Sie sind essentiell für das Überleben der Zelle und dienen als wichtigste Angriffspunkte für Medikamente.
Um richtig zu funktionieren, müssen Membranproteine auf atomarer Ebene eine wohldefinierte dreidimensionale Struktur annehmen. Fehler in diesem Prozess können zu fehlerhaften Proteinen führen, die wiederum zahlreiche Krankheiten hervorrufen, darunter Krebs sowie Stoffwechsel- und neurodegenerative Erkrankungen.
Das Team untersuchte mehrere krankheitsassoziierte Membranproteine unseres Nervensystems, um besser zu verstehen, wie unsere Zellen vermeiden, dass diese fehlerhaften Proteine sie schädigen und Krankheiten verursachen. Dabei beobachteten sie, dass eine Protease – ein Enzym, das andere Proteine spaltet – den Abbau der fehlerhaften mutierten Proteine einleitet. Dieser Abbau ist wesentlich für die Aufrechterhaltung der Zellfunktion. Sie waren jedoch nicht in der Lage, die beteiligte Protease zu identifizieren. „Alle bekannten Kandidaten und häufig verwendeten Inhibitoren haben uns bei unserer Suche nach dem zugrunde liegenden molekularen Mechanismus nicht geholfen“, sagte Feige.
Der Durchbruch gelang, nachdem die Forscher mögliche Schnittstellen für den Signalpeptidase-Komplex identifiziert hatten. „Laut etablierten Lehrbüchern spaltet der Signalpeptidase-Komplex Signalpeptide während der Reifung von sekretorischen Proteinen ab, und bisher wurde dies meist als seine einzige Funktion angesehen“, fügt Lemberg hinzu. Die Forscher identifizierten jedoch den Signalpeptidase-Komplex als die gesuchte Protease und zeigten, dass er eine wesentliche Rolle bei der Qualitätskontrolle von Membranproteinen spielt.
Anschließend identifizierte das interdisziplinäre Forscherteam mehrere weitere Proteine, die gespalten werden und wie diese unerwartete Funktion durch die Signalpeptidase-Untereinheit SPCS1 reguliert werden könnte. „Da dieser Faktor für die eingangs beschriebene Rolle bei der Proteinreifung nicht essenziell ist, erkannten wir, dass wir es mit einer bisher unbekannten Funktion zu tun hatten“, erklärt Feige.
„Interessanterweise ist SPCS1 eines der wenigen drei Gene, die in allen Gehirnregionen von Alzheimer-Patienten herunterreguliert sind, was darauf hindeutet, dass unsere Ergebnisse wichtige Auswirkungen auf unser Verständnis der menschlichen Biologie und altersbedingter Erkrankungen haben könnten“, fügte Lemberg hinzu.
Bei der Alzheimer-Krankheit reichern sich fehlerhafte Proteine an, von denen angenommen wird, dass sie die neuronale Funktion beeinträchtigen. Feige schloss: „Unsere Ergebnisse werden uns helfen, besser zu verstehen, wie Zellen die molekulare Form ihrer Proteine kontrollieren, und legen den Grundstein für viele zukünftige Studien.“
Mehr Informationen:
Andrea Zanotti et al., Der menschliche Signalpeptidase-Komplex fungiert als Qualitätskontrollenzym für Membranproteine, Wissenschaft (2022). DOI: 10.1126/science.abo5672. www.science.org/doi/10.1126/science.abo5672