Autophagie, was wörtlich „Selbstverzehr“ bedeutet, ist ein zellulärer Reinigungsprozess, der unseren Körper in Ordnung hält. Ein Übermaß an Autophagie kann allerdings des Guten zu viel sein.
Nun haben Forscher des Weizmann Institute of Science ein Gerät zur Kontrolle der Ernährung entdeckt – eines, das den Mund der Autophagie-Maschinerie daran hindert, sich zu weit zu öffnen, und sie so daran hindert, alles zu fressen, was sie sieht. Die Studie ist veröffentlicht In Entwicklungszelle.
„Der Mechanismus, den wir entdeckt haben, ermöglicht es der Autophagie, so viel beschädigtes Material zu verschlingen wie nötig, aber nicht mehr“, sagt Prof. Zvulun Elazar von der Abteilung für Biomolekulare Wissenschaften des Weizmann-Instituts, der das Forschungsteam leitete.
Die Spezialität der Autophagie ist die Entfernung großer Strukturen, wie beschädigter Proteinaggregate oder Organellenteile. In Extremsituationen wie Hunger kann sie Teile von zufälligem Zellmaterial abbauen, um der Zelle wichtige Bausteine für die ordnungsgemäße Aufrechterhaltung ihrer laufenden lebenswichtigen Prozesse zu liefern.
Da Autophagie für viele Körpersysteme unerlässlich ist, insbesondere für die Erhaltung langlebiger Zellen, die sich nicht mehr teilen, wie etwa Neuronen, können Störungen in diesem zellulären Haushalt zu einer Vielzahl von Krankheiten führen. Defekte in der Autophagie tragen beispielsweise zum Absterben von Neuronen bei Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen bei.
Der mit dem Alter einhergehende Rückgang der Autophagie soll auch das Krankheitsrisiko, darunter Krebs, erhöhen. Ein besseres Verständnis der Mechanismen, die die Autophagie regulieren, könnte bei der Entwicklung neuer Therapien helfen, aber eine einfache Steigerung der Autophagie ist möglicherweise nicht immer die beste Lösung.
„Bei Krebs zum Beispiel ist Autophagie ein zweischneidiges Schwert“, erklärt Elazar. „Unzureichende Autophagie führt zur Bildung von freien Radikalen, die wiederum Krebs begünstigen. Krebstumore wiederum sind auf Autophagie angewiesen, um zu überleben.“
Die neue Studie in Elazars Labor unter der Leitung des Doktoranden Oren Shatz sollte herausfinden, wie der Körper die Autophagie reguliert. Da sich die Bedürfnisse der Zellen ständig ändern, wird die Autophagie-Maschinerie – ein Organell namens Autophagosom – jedes Mal von Grund auf neu aufgebaut und nach Erfüllung seiner Aufgabe wieder abgebaut.
Die Membran der Autophagosom-Vorläuferstruktur, Phagophor genannt, umschließt das zu entfernende Material und transportiert es zu einer „Müllhalde“, dem Lysosom, wo es abgebaut wird.
Manche Fresszellen schlucken alles, was ihnen in den Weg kommt, ohne Auswahl. Andere hingegen essen sehr selektiv, wobei ihnen Proteine helfen, die sie mit dem Löffel füttern und ihnen bestimmte Strukturen in den Mund lenken.
Bisher galt die Ansicht, dass sich in beiden Fällen der Mund des Phagophors maximal öffnet, um alles zu verschlingen, was es zu fressen gibt. Die Ergebnisse der Weizmann-Studie, die an Hefe durchgeführt wurde, legen nahe, dass diese Ansicht nicht annähernd mit den tatsächlichen Essgewohnheiten des durchschnittlichen Autophagosoms übereinstimmt.
„Wir haben einen Mechanismus entdeckt, der die Öffnung des Mundes des Phagophors steuert“, sagt Shatz. „Das ist besonders wichtig bei der nichtselektiven Autophagie, die potenziell gefährlich ist, weil sie fälschlicherweise die gesamte Zelle von innen auffressen könnte.“
Der neu entdeckte Mechanismus stellt sicher, dass das Autophagosom bei der nichtselektiven Autophagie nicht sein Maul weit aufreißen kann, um alles zu verschlingen, was ihm in den Weg kommt. Vielmehr wird beim Aufbau der Membran die Größe ihrer Öffnung begrenzt – und damit auch die Menge, die verschluckt werden kann –, während die Membran selbst weiter wächst und sich ausdehnt, bis genügend Material zum Entfernen eingefangen ist.
Deshalb haben Phagophoren, entgegen der klassischen Vorstellung, nicht die Form einer Teetasse – das heißt, sie haben keine Öffnung, die ihren gesamten Umfang einnimmt –, sondern ähneln eher einer Amphore, einer Form, die uns vor allem von antiken griechischen Vasen bekannt ist, mit einem schmalen, halsähnlichen Rand.
Egal wie groß die „Vase“ ist, die Öffnung bleibt dauerhaft eng, bis das Autophagosom seine Aufgabe erfüllt hat und wieder abgebaut wird. Mit anderen Worten: Das Autophagosom ist kein gefräßiger Esser, sondern ein delikater Esser, und die „Nahrung“ gelangt durch Diffusion hinein.
Die Forscher zeigten außerdem, dass selbst bei der selektiven Autophagie, bei der die Proteine, die den gefährlichen Stoff heraussuchen, für zusätzliche Vorsicht sorgen, der Phagophor seinen Mund nicht unkontrolliert öffnet. Die Größe der Öffnung wird durch denselben Mechanismus reguliert, auch wenn sie am Ende breiter ist als beim nichtselektiven Prozess.
Bei beiden Arten der Autophagie, ob selektiv oder nicht, wird dieser Mechanismus letztlich deaktiviert, sobald das Organell satt ist, so dass sich die Öffnung schließen kann. Dadurch wird die Membran versiegelt und das verschluckte Material kann im Inneren verdaut werden.
Shatz und seine Kollegen enthüllten dann die molekularen Details dieses Kontrollmechanismus. Er umfasst zwei große Proteinkomplexe: einen mit dem Namen Atg24-Atg20, der die Öffnung vergrößert, und einen anderen mit dem Namen Atg2-Atg18, der sie verengt.
Es zeigte sich, dass die Aktivität beider Komplexe durch ihre Interaktion mit PI3P, einem gut etablierten Autophagie-Signalstoff, koordiniert wird: Die beiden Komplexe konkurrieren um die Bindung an die PI3P-Moleküle, die als Haftpolster dienen.
Nachdem die Wissenschaftler diese Hauptakteure identifiziert hatten, zeigten sie, dass sie sie manipulieren konnten, um die Größe der Phagophorenöffnung nach Bedarf zu vergrößern oder zu verkleinern.
Diese Erkenntnisse wurden durch eine Reihe hochentwickelter Fortschritte ermöglicht, die im Laufe der Studie erzielt wurden. Insbesondere entwickelte Shatz Methoden, um die Aktivität des Atg24-Atg20-Komplexes zu steigern und die Aktivität des Atg2-Atg18-Komplexes zu verringern, anstatt ihre Gene zu überexprimieren oder vollständig auszuschalten, wie dies in der molekularen Zellbiologie üblicherweise geschieht.
Darüber hinaus entwickelten er und seine Kollegen eine innovative Methode, mehrere Proteine im selben Experiment mit unterschiedlichen Farben zu markieren.
Die Ergebnisse der Studie tragen zu einem tieferen Verständnis der Autophagie bei, das in Zukunft den Weg für medizinische Anwendungen ebnen könnte. „Wenn Sie ein Auto reparieren wollen, müssen Sie seine Teile und ihre genaue Funktion kennen“, sagt Elazar. „Ebenso müssen wir uns ein detailliertes Wissen über die Autophagiemechanismen aneignen, um sie eines Tages in unserem Körper auf das richtige Maß einstellen zu können.“
Mehr Informationen:
Oren Shatz et al., Die Randöffnung der autophagischen Hefemembranen gleicht die Aufnahme von Fracht mit der Reifung der Vesikel aus. Entwicklungszelle (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.02.002