Werfen Sie einen Blick in das menschliche Genom und Sie werden zwischen den rund 20.000 Genen, die als Bausteine des Lebens dienen, auch DNA-Flecken finden, die von Viren hinterlassen wurden, die die Vorfahren der Primaten vor zig Millionen Jahren infizierten.
Diese alten Anhalter, bekannt als endogene Retroviren, galten lange Zeit als inerte oder „Junk-DNA“, die keinerlei Schaden anrichten konnte. CU Boulder-Forschung veröffentlicht 17. Juli im Journal Wissenschaftliche Fortschritte zeigt, dass sie, wenn sie wiedererweckt werden, eine entscheidende Rolle bei der Überlebens- und Wachstumsförderung von Krebs spielen können.
Die Studie weist außerdem darauf hin, dass die Wirksamkeit von Krebstherapien durch die Ausschaltung bestimmter endogener Retroviren verbessert werden kann.
„Unsere Studie zeigt, dass heutige Krankheiten maßgeblich von diesen alten Virusinfektionen beeinflusst werden können, denen bis vor kurzem nur sehr wenige Forscher Beachtung schenkten“, sagte der leitende Autor Edward Chuong, Assistenzprofessor für Molekular-, Zell- und Entwicklungsbiologie am BioFrontiers Institute der CU.
Teils Mensch, teils Virus
Studien zufolge besteht das menschliche Genom zu etwa 8 % aus endogenen Retroviren, die in die Zellen unserer evolutionären Vorfahren eingedrungen sind und ihre Wirte dazu gebracht haben, ihr genetisches Material zu kopieren und zu übertragen. Mit der Zeit infiltrierten sie Spermien, Eizellen und Embryonen und hinterließen ihre DNA wie ein Fossil in den kommenden Generationen – und prägten so die Evolution.
Obwohl sie keine funktionsfähigen Viren mehr produzieren können, hat Chuongs eigene Forschung gezeigt, dass endogene Retroviren als „Schalter“ fungieren können, die nahegelegene Gene einschalten. Einige haben zur Entwicklung der Plazenta beigetragen, einem entscheidenden Meilenstein in der menschlichen Evolution, sowie unsere Immunantwort gegen moderne Viren wie COVID.
„Es gibt zahlreiche Arbeiten, die zeigen, dass diese endogenen Retroviren zu unserem Nutzen domestiziert werden können, aber nicht viele, die zeigen, wie sie uns schaden könnten“, sagte er.
Um ihre Rolle bei Krebs zu erforschen, analysierten Chuong und Erstautor Atma Ivancevic, ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in seinem Labor, Genomdaten von 21 menschlichen Krebsarten aus öffentlich verfügbaren Datensätzen.
Sie fanden heraus, dass eine bestimmte Linie des endogenen Retrovirus LTR10, das vor etwa 30 Millionen Jahren einige Primaten infizierte, überraschend hohe Aktivitätswerte bei mehreren Krebsarten aufwies, darunter Lungen- und Dickdarmkrebs. Weitere Analysen von Tumoren von Dutzenden von Dickdarmkrebspatienten ergaben, dass LTR10 bei etwa einem Drittel von ihnen aktiv war.
Als das Team das Gen-Editierwerkzeug CRISPR verwendete, um Sequenzen, in denen es vorhanden war, herauszuschneiden oder stummzuschalten, entdeckten sie, dass auch wichtige Gene, von denen bekannt ist, dass sie die Entstehung und das Wachstum von Krebs fördern, dunkel wurden.
„Wir haben gesehen, dass, wenn man dieses Retrovirus in Krebszellen zum Schweigen bringt, die Genexpression in der Nähe abgeschaltet wird“, sagte Ivancevic.
Experimente an Mäusen führten zu ähnlichen Ergebnissen: Als ein LTR10-„Schalter“ aus den Tumorzellen entfernt wurde, schalteten sich auch wichtige krebsfördernde Gene ab, darunter eines mit dem Namen XRCC4, und Behandlungen zur Schrumpfung von Tumoren schlugen besser an.
„Wir wissen, dass Krebszellen viele Gene exprimieren, die eigentlich nicht aktiviert sein sollten, aber niemand weiß wirklich, was sie aktiviert“, sagte Chuong. „Es stellt sich heraus, dass viele der Schalter, die sie aktivieren, von diesen alten Viren stammen.“
Einblick in die Wirkungsweise bestehender Therapien
Besonders bemerkenswert ist, dass das von ihnen untersuchte endogene Retrovirus anscheinend Gene im sogenannten MAP-Kinase-Signalweg einschaltet, einem bekannten zellulären Signalweg, der bei vielen Krebsarten nachteilig umgeschaltet wird. Bestehende Medikamente, sogenannte MAP-Kinase-Inhibitoren, wirken wahrscheinlich teilweise, indem sie den Schalter des endogenen Retrovirus deaktivieren, so die Studie.
Die Autoren weisen darauf hin, dass allein diese eine Retrovirusfamilie bis zu 70 mit Krebs assoziierte Gene in diesem Signalweg reguliert. Verschiedene Linien beeinflussen wahrscheinlich verschiedene Signalwege, die unterschiedliche Krebsarten fördern.
Chuong vermutet, dass mit zunehmendem Alter die genomischen Abwehrkräfte der Menschen nachlassen, wodurch alte Viren wieder auferstehen und auch zu anderen Gesundheitsproblemen beitragen können.
„Die Ursprünge der Manifestation von Krankheiten in der Zelle waren schon immer ein Rätsel“, sagte Chuong. „Endogene Retroviren sind nicht die ganze Geschichte, aber sie könnten ein großer Teil davon sein.“
Mehr Informationen:
Atma Ivancevic et al., Endogene Retroviren vermitteln transkriptionelle Neuverdrahtung als Reaktion auf onkogene Signale bei Dickdarmkrebs, Wissenschaftliche Fortschritte (2024). DOI: 10.1126/sciadv.ado1218. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado1218