Studie untersucht Rolle von BET-Proteinen bei Coronavirus-Infektionen

Vor einiger Zeit hatten einige Forscher vorgeschlagen, dass das Blockieren einer Reihe von Proteinen, bekannt als Bromodomänen- und extraterminale (BET) Proteine, eine Möglichkeit sein könnte, COVID-19 zu bekämpfen. In einer überraschenden Studie haben Wissenschaftler der Gladstone Institute und der UC San Francisco (UCSF) jedoch entdeckt, dass BET-Proteine ​​für den Körper tatsächlich entscheidend sind, um die Infektion zu bekämpfen. Tatsächlich blockiert das SARS-CoV-2-Virus selbst die Proteine, um zu versuchen, sich einen Vorteil zu verschaffen und sich weiter zu verbreiten.

Die neue Forschung, veröffentlicht in der Zeitschrift Zellberichte, fanden heraus, dass BET-Proteine ​​zwei unterschiedliche Rollen haben, die beeinflussen, wie SARS-CoV-2 mit menschlichen Zellen interagiert: Sie geben dem Virus ein Fenster in die Zellen und helfen gleichzeitig unseren Zellen, sich zu verteidigen. Diese gegensätzlichen Funktionen erklären die gemischten Ergebnisse früherer Experimente, in denen die Wirkung des Targetings von BET-Proteinen auf die SARS-CoV-2-Infektion untersucht wurde.

„Unsere Studie zeigt, wie komplex und nuanciert Interaktionen zwischen Viren und Wirtszellen sein können“, sagt Melanie Ott, MD, Ph.D., Direktorin des Gladstone Institute of Virology und Co-Seniorautorin der neuen Veröffentlichung. „Obwohl das Blockieren einiger BET-Proteine ​​vor der Virusexposition helfen kann, Infektionen zu verhindern, spielt das Blockieren anderer BET-Proteine ​​dem Virus tatsächlich direkt in die Hände.“

Die andere Mitautorin der Studie ist Danica Galonić Fujimori, Ph.D., Professorin für zelluläre und molekulare Pharmakologie an der UCSF.

Wegbeschreibung von einer Karte

Im Jahr 2020 stellte Nevan Krogan, Ph.D., leitender Forscher an den Gladstone Institutes und Direktor des Quantitative Biosciences Institute an der UCSF, eine detaillierte Karte zusammen, die zeigt, welche SARS-CoV-2-Proteine ​​direkt mit welchen Proteinen in infizierten menschlichen Zellen interagieren. Als sie Krogans Ergebnisse durchsahen, waren Ott und Fujimori von einer Paarung überrascht: Das Hüllprotein des Virus band an BRD2 und BRD4, zwei Mitglieder der BET-Proteinfamilie.

Wissenschaftler entdeckten danach, dass eines der Gene, die von diesen BET-Proteinen aktiviert werden, ACE2 ist, dasselbe Protein, auf das SARS-CoV-2 angewiesen ist, um in die Zellen zu gelangen. Tatsächlich wurde gezeigt, dass die vollständige Blockierung von BET-Proteinen vor der Exposition gegenüber dem Virus Zellen vor einer Infektion schützen könnte.

Aber Otts Labor hatte BET-Proteine ​​bereits im Zusammenhang mit HIV-Infektionen untersucht und wusste, dass sie auch die Aktivierung von Genen im Zusammenhang mit Entzündungen, Immunität und Krebs kontrollieren. Sie fragten sich, wie und warum SARS-CoV-2 angesichts ihrer bekannten Rolle bei zellulären Reaktionen auf eindringende Krankheitserreger direkt mit BRD2 und BRD4 interagieren würde.

Neue Einblicke in BETs

In dieser Studie entdeckten die Gladstone-Doktorandin Irene Chen und der Rest des Teams, dass in SARS-CoV-2-infizierten Zellen die BET-Proteine ​​Gene anschalten, die Viren abwehren – zusätzlich zum Anschalten des Gens ACE2, das auslässt SARS-CoV-2 dringt in menschliche Zellen ein. Als die Forscher das BET-Protein BRD4 bei Mäusen blockierten, die bereits mit COVID-19 infiziert waren, und nicht vor der Infektion, verschlimmerten sich die Symptome der Mäuse und sie erlitten eine schwerere Erkrankung.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass BET-Proteine ​​sowohl bei der Ermöglichung als auch bei der Bekämpfung von COVID-19 eine Rolle spielen, erklärten jedoch immer noch nicht, warum oder wie das Virus direkt an BRD2 oder BRD4 bindet.

Ein genauer Blick auf SARS-CoV-2 zeigte jedoch, dass das Hüllprotein einen kleinen Abschnitt hat, der menschlichen Histonen sehr ähnlich ist, bei denen es sich um Proteinkomplexe handelt, die entlang der DNA vorkommen. Mit zusätzlichen Experimenten zeigten die Forscher, dass SARS-CoV-2 das BRD4-Protein an der Peripherie des Zellkerns angreifen konnte, indem es die Histone nachahmte, an die BET-Proteine ​​auf natürliche Weise binden – und dies wiederum verhinderte, dass BRD4 antivirale Gene aktivierte.

„Dies ist ein Beispiel für ein virales Protein, das tatsächlich eines unserer eigenen Proteine ​​nachahmen kann, um unsere Zellen zu täuschen und sie daran zu hindern, die Immunabwehr zu aktivieren, die das Virus töten würde“, sagt Chen, der Mit-Erstautor der neuen Arbeit ist. zusammen mit James Longbotham, Ph.D., einem ehemaligen Postdoktoranden an der UCSF.

Ein Ziel für die Behandlung

Die neuen Ergebnisse deuten darauf hin, dass bestehende Medikamente, die gleichzeitig alle BET-Proteine ​​​​blockieren, bei der Behandlung von COVID-19 wahrscheinlich nicht wirksam sein werden – zumindest bei Patienten, die bereits infiziert sind.

Die neue Studie bestätigte jedoch auch, dass verschiedene BET-Proteine ​​unterschiedliche Rollen im Infektionszyklus spielen, was zu zukünftigen Therapeutika führen könnte, die nur auf bestimmte BET-Proteine ​​oder Teile dieser Proteine ​​abzielen. Weitere Forschung ist auch erforderlich, um zu verstehen, wie der Zeitpunkt einer solchen Behandlung bei einer Infektion funktionieren könnte.

„Aus unseren Ergebnissen geht hervor, dass die derzeit verfügbaren BET-Medikamente nicht für COVID-19 geeignet sind“, sagt Ott. „Aber bestimmte Elemente dieser Medikamente könnten für die zukünftige Medikamentenentwicklung angepasst werden.“