Studie identifiziert, wie Blutstammzellen ihr Schicksal aufrechterhalten

Das Verständnis der molekularen Mechanismen, die die Identität von mehr als 200 Zelltypen des menschlichen Körpers spezifizieren und aufrechterhalten, ist wohl eines der grundlegendsten Probleme in der Molekular- und Zellbiologie, mit entscheidenden Auswirkungen auf die Behandlung menschlicher Krankheiten. Von zentraler Bedeutung für den Entscheidungsprozess über das Zellschicksal sind Stammzellen, die sich in jedem Gewebe des Körpers befinden.

Wenn sich Stammzellen teilen, haben sie die bemerkenswerte Fähigkeit, sich selbst zu erneuern – das heißt, eine Kopie von sich selbst zu erstellen – oder zu definierten Linien zu reifen. Wie eine spezifische Abstammungsidentität bei jeder Teilung einer Stammzelle aufrechterhalten wird, kann nun dank der Arbeit eines Teams unter der Leitung von Biochemikern an der University of California, Riverside, besser verstanden werden.

Die von Sihem Cheloufi und Jernej Murn, beide Assistenzprofessoren in der Abteilung für Biochemie, geleitete Studie zeigt, wie ein Proteinkomplex namens Chromatin Assembly Factor-1 oder CAF-1 die Genomorganisation steuert, um die Abstammungstreue aufrechtzuerhalten. Der Bericht erscheint heute in Naturkommunikation.

Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, muss sie eine Kopie ihres Genoms erstellen – nicht nur ihrer DNA-Sequenz, sondern auch, wie die DNA mit Proteinen verpackt ist Chromatin. Chromatin ist in genomische Stellen organisiert, die entweder offen und leicht zugänglich oder dichter gepackt und weniger zugänglich (oder geschlossen) sind.

„Identitäten verschiedener Zellen hängen stark von den offeneren Genomstellen ab, da nur Gene, die sich in diesen Regionen befinden, potenziell exprimiert und in Proteine ​​umgewandelt werden können“, erklärte Cheloufi.

Sie fügte hinzu, dass zur Aufrechterhaltung der Zellidentität während der Zellteilung die Orte des offenen und geschlossenen Chromatins oder der „Chromatinorganisation“ getreu an die neue Replik des Genoms weitergegeben werden müssen, eine Aufgabe, die weitgehend CAF-1 anvertraut wurde.

„Um CAF-1 dabei zu helfen, die korrekte Chromatinorganisation während der Zellteilung zu sichern, wird eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren auf DNA-sequenzspezifische Weise von offenen Regionen angezogen, um als Lesezeichen zu dienen und die Transkriptionsmaschinerie zu rekrutieren, um abstammungsspezifische Gene zu korrigieren und deren Expression sicherzustellen. “ Sie sagte. „Wir haben uns gefragt, inwieweit CAF-1 benötigt wird, um die zellspezifische Chromatinorganisation während der Zellteilung aufrechtzuerhalten.“

Als Studienparadigma dienten den Autoren unreife Blutzellen, die sich entweder selbst erneuern oder sich in Neutrophile verwandeln können, also sich nicht teilende Zellen, die die erste Verteidigungslinie unseres Körpers gegen Krankheitserreger darstellen. Interessanterweise stellten sie fest, dass CAF-1 nicht nur für die Aufrechterhaltung der Selbsterneuerung dieser unreifen Blutzellen, sondern auch für die Bewahrung ihrer Abstammungsidentität unerlässlich ist. Selbst eine moderate Verringerung des CAF-1-Spiegels führte dazu, dass die Zellen ihre Identität vergaßen und ein gemischtes Abstammungsstadium annahmen.

„Neutrophilen Stammzellen, denen CAF-1 fehlt, werden plastischer und koexprimieren Gene aus verschiedenen Abstammungslinien, einschließlich derjenigen von roten Blutkörperchen und Blutplättchen“, sagte Cheloufi. „Das ist aus entwicklungsbiologischer Sicht sehr faszinierend.“

Auf molekularer Ebene stellte das Team fest, dass CAF-1 normalerweise bestimmte genomische Stellen kompakt hält und für bestimmte Transkriptionsfaktoren, insbesondere einen namens ELF1, unzugänglich hält.

„Bei der Betrachtung der Chromatinorganisation haben wir eine ganze Reihe von genomischen Stellen gefunden, die ungewöhnlich offen sind und ELF1 als Folge des CAF-1-Verlusts anziehen“, sagte Murn. „Unsere Studie weist ferner auf eine Schlüsselrolle von ELF1 bei der Bestimmung des Schicksals mehrerer Blutzelllinien hin.“

Die UCR-Forscher verwendeten unreife Blutzellen, die aus Maus-Knochenmark gewonnen und für das Wachstum in Gewebekulturen manipuliert wurden. Sie validierten ihre Ergebnisse in vivo unter Verwendung eines Mausmodells in Zusammenarbeit mit Andrew Volk, einem Hämatologie-Experten am Cincinnati Children’s Hospital Medical Center und Co-korrespondierenden Autor der Studie.

Als nächstes möchten Cheloufi und ihre Kollegen den Mechanismus verstehen, durch den CAF-1 den Chromatinzustand an bestimmten Stellen bewahrt, und ob dieser Prozess bei verschiedenen Zelltypen unterschiedlich abläuft.

„Wie eine Stadt hat auch das Genom seine Landschaft mit spezifischen Orientierungspunkten“, sagte Cheloufi. „Es wäre interessant zu wissen, wie genau CAF-1 und andere Moleküle die ‚Skyline‘ des Genoms aufrechterhalten. Die Lösung dieses Problems könnte uns auch helfen zu verstehen, wie das Schicksal von Zellen auf vorhersagbare Weise manipuliert werden könnte.Angesichts der grundlegenden Rolle von CAF-1 bei der Verpackung des Genoms während der DNA-Replikation erwarten wir, dass es als allgemeiner Torwächter der zellulären Identität fungiert. Dies würde im Prinzip für alle sich teilenden Zellen in zahlreichen Geweben gelten, wie z. B. Zellen des Darms, der Haut, des Knochenmarks und sogar des Gehirns.“