Studie identifiziert RNA-Molekül, das die Zellalterung reguliert

Ein Team unter der Leitung von Forschern des UT Southwestern Medical Center hat einen neuen Weg entdeckt, wie Zellen die Seneszenz regulieren, ein irreversibles Ende der Zellteilung. Die Ergebnisse, veröffentlicht In Zellekönnte eines Tages zu neuen Eingriffen bei einer Vielzahl von altersbedingten Leiden führen, darunter neurodegenerative und kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes und Krebs, sowie zu neuen Therapien für eine Reihe von Erkrankungen, die als Ribosomopathien bekannt sind.

„Es besteht großes Interesse daran, die Seneszenz zu reduzieren, um das Altern oder altersbedingte Krankheiten zu verlangsamen oder umzukehren. Wir haben eine nicht-kodierende RNA entdeckt, die, wenn sie gehemmt wird, die Seneszenz stark beeinträchtigt, was darauf hindeutet, dass sie ein therapeutisches Ziel für mit dem Altern verbundene Erkrankungen sein könnte“, sagte Joshua Mendell, MD, Ph.D., Professor für Molekularbiologie und Mitglied des Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center an der UT Southwestern. Er ist auch Forscher am Howard Hughes Medical Institute.

Dr. Mendell leitete die Studie zusammen mit den Co-Erstautoren Yujing Cheng, Ph.D., einem Absolventen des Graduiertenprogramms „Genetik, Entwicklung und Krankheiten“, und Siwen Wang, MD, einer ehemaligen Postdoktorandin, beide im Mendell Lab.

Zelluläre Seneszenz ist ein „zweischneidiges Schwert“, erklärte Dr. Mendell. Zellen unterliegen manchmal Seneszenz, wenn eine krebserregende Mutation auftritt, die die unkontrollierte Zellteilung stoppt und die Entstehung von Tumoren verhindert. Andererseits trägt zu viel Seneszenz zur Alterung und zu degenerativen Erkrankungen bei.

Das Mendell Lab untersucht seit langem nichtkodierende RNAs und hat neue Rollen für diese Moleküle sowohl bei Gesundheit als auch bei Krankheit entdeckt. In dieser neuesten Studie verwendeten er und seine Kollegen eine Technik zur Regulierung der Genaktivität namens CRISPR-Interferenz, um Tausende nichtkodierender RNAs in menschlichen Zellen, die eine krebserregende Mutation trugen, einzeln zu inaktivieren. Normalerweise führt diese Mutation dazu, dass Zellen altern; die Inaktivierung einer an der Alterung beteiligten nichtkodierenden RNA führte jedoch dazu, dass sich die Zellen weiter teilten.

Diese Experimente enthüllten schnell einen bisher unbekannten Regulator der Seneszenz namens SNORA13, ein Mitglied einer Familie nichtkodierender RNAs, bekannt als kleine nukleolare RNAs, von denen man annimmt, dass sie hauptsächlich als Leitfäden für die chemische Modifikation anderer RNA-Moleküle fungieren. Eine Reihe weiterer Experimente zeigte, dass SNORA13 eine weitere wichtige und unerwartete Rolle spielt: Es verlangsamt den Aufbau von Ribosomen, zellulären Maschinen, die Proteine ​​synthetisieren.

Dr. Mendell erklärte, dass zellulärer Stress – beispielsweise ausgelöst durch eine krebserregende Mutation – die Ribosomenbildung stören und Zellen in die Seneszenz treiben kann. Das Entfernen von SNORA13 führte jedoch dazu, dass Zellen die Ribosomenbildung beschleunigten, wodurch die Qualitätskontrolle, die normalerweise Seneszenz auslösen würde, blockiert wurde und die Zellen sich weiter teilen konnten.

Mehr über diesen Prozess zu erfahren, könnte Forschern letztendlich dabei helfen, ihn zu kontrollieren, sagte Dr. Mendell. So könnte die Entwicklung von Medikamenten, die Zellen in die Seneszenz versetzen, beispielsweise eine neue Möglichkeit zur Behandlung von Krebs bieten. Umgekehrt könnte die Entwicklung von Medikamenten, die die Seneszenz verhindern, das Altern und die damit einhergehenden Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und Diabetes verlangsamen.

Da SNORA13 eine wesentliche Funktion bei der Regulierung der Ribosomenbildung hat, könnte die gezielte Aktivierung dieser nicht-kodierenden RNA eines Tages zudem zur Behandlung von Ribosomopathien eingesetzt werden. Dabei handelt es sich um Krankheiten, die durch eine abnormale Produktion oder Funktion von Ribosomen gekennzeichnet sind, wie etwa das Treacher-Collins-Syndrom oder die Diamond-Blackfan-Anämie.