Studie identifiziert Genziele zur Bekämpfung des kognitiven Abbaus

Forscher haben die möglichen Mechanismen identifiziert, durch die langlebige Mutanten des Modellsystems Caenorhabditis elegans ihre Lernfähigkeit und ihr Gedächtnis im späteren Leben aufrechterhalten können, während einige von ihnen einen kognitiven Abbau erleiden.

Der Studieveröffentlicht in eLebenliefert überzeugende Beweise für die Mechanismen, durch die C. elegans-Würmer mit einer Mutation im daf-2-Gen ihre kognitiven Funktionen im späteren Leben besser aufrechterhalten als ihre typischen Artgenossen.

Die Erkenntnisse könnten zur Entwicklung von Strategien zur Bekämpfung des altersbedingten kognitiven Abbaus beim Menschen beitragen.

„Mit der Alterung unserer Gesellschaft wird der kognitive Abbau zu einem immer größeren Problem für die öffentliche Gesundheit. Laut einer auf der internationalen Konferenz der Alzheimer’s Association 2021 vorgestellten Studie dürften sich die weltweiten Demenzfälle bis 2050 verdreifachen“, sagt Hauptautor Yifei Weng, Doktorand in der Abteilung für Molekularbiologie der Princeton University.

„Das Verständnis und die Vorbeugung der grundlegenden Probleme der neuronalen Struktur und des altersbedingten Verhaltensabbaus ist daher für die Gesundheit der Gesellschaft von entscheidender Bedeutung.“

C. elegans ist ein in der Biologie häufig verwendeter Modellorganismus und eignet sich aufgrund seines einfachen Nervensystems und seiner kurzen Lebensdauer besonders gut für die Untersuchung der Auswirkungen des Alterns. Viele der Gene für die neuronale Funktion bei Säugetieren sind bei C. elegans konserviert, sodass Entdeckungen bei dieser Art möglicherweise auf den Menschen übertragbar sind.

Der Insulin/IGF-1-ähnliche Signalweg (IIS)/FOXO-Signalweg ist ein Signalsystem, das Wachstum, Stoffwechsel und Lebensdauer reguliert und artenübergreifend stark konserviert ist.

Der daf-2-Insulin/IGF-1-Rezeptor ist ein wichtiger Teil dieses Signalwegs. Würmer mit einer genetischen Mutation in diesem Rezeptor (daf-2-Würmer) verfügen nicht nur im frühen Erwachsenenalter über ein besseres Gedächtnis, sondern zeigen mit zunehmendem Alter auch eine deutliche Verlängerung der Lern- und Gedächtnisspanne, obwohl die Mechanismen, durch die Letzteres eintritt, noch nicht verstanden sind.

Daher wollten Weng und Kollegen herausfinden, wie alternde daf-2-Würmer den kognitiven Abbau im Alter verhindern.

Zunächst untersuchten sie die Veränderungen in der Genexpression, die typischerweise in Neuronen von C. elegans auftreten. Sie verwendeten eine Sequenzierungstechnik namens RNA-seq, um Neuronen zu analysieren, die aus erwachsenen Würmern am ersten und achten Tag des Erwachsenenalters isoliert wurden – wenn die Würmer ihre Lern- und Gedächtniskapazität bereits verloren haben.

Bei den gealterten Würmern beobachteten sie eine verringerte Aktivität von Genen, die mit der neuronalen Funktion in Zusammenhang stehen, und eine erhöhte Aktivität von Genen, die an Proteinabbau, -produktion und Genregulation beteiligt sind. Um zu testen, ob eine mit zunehmendem Alter erhöhte Expression dieser Gene vorteilhaft oder nachteilig ist, reduzierte das Team die Expression von drei Genen, deren Aktivität bei gealterten Tieren höher ist, und führte Verhaltenstests durch.

Die Verringerung der Expression jedes der drei Gene verbesserte die Gedächtnisleistung der Würmer. Dies deutet darauf hin, dass einige neuronale Gene, die mit dem Alter zunehmen, einen negativen Einfluss auf Lernen und Gedächtnis haben können, und die Verringerung ihrer Expression für das Tier von Vorteil sein kann.

Es wurde bereits gezeigt, dass die erweiterten kognitiven Fähigkeiten von daf-2-Würmern vom Transkriptionsfaktor DAF-16/FOXO abhängig sind. Daher verglich das Team das genetische Profil von Neuronen, die aus 8 Tage alten daf-2-Würmern isoliert wurden, mit denen von Würmern gleichen Alters mit einer Funktionsverlustmutation des Transkriptionsfaktors DAF-16 (daf-16;daf-2-Würmer).

Sie beobachteten 570 hochregulierte und 814 herunterregulierte Gene in den daf-2-Neuronen im Vergleich zu denen der daf-16;daf-2-Würmer. Viele der hochregulierten Gene standen im Zusammenhang mit Stressreaktionen, darunter Hitzestress, oxidativer Stress, Metallstress und Proteolyse – ein Prozess, bei dem Gene beim Abbau von Proteinen helfen und der für die Aufrechterhaltung der Gesundheit und Funktion der Zellen unerlässlich ist.

Um dies zu bestätigen, reduzierte das Team die Expression der acht wahrscheinlich verantwortlichen Gene in C. elegans, um deren Auswirkungen auf die kognitiven Funktionen zu untersuchen. Die Reduktion von drei der acht getesteten Gene reduzierte die Lernfähigkeit der Würmer signifikant. Diese Gene sowie die Reduktion von zwei weiteren Genen – C44B7.5 und alh-2 – reduzierten die Kurzzeitgedächtniskapazität der Würmer signifikant.

Vielleicht noch interessanter ist, dass die von daf-2 regulierten Gene in gealterten Neuronen nicht mit denen in jungen Neuronen übereinstimmen – das heißt, sie sind neue Ziele des IIS/FOXO-Signalwegs. Das Team fand heraus, dass 36 der 100 am stärksten hochregulierten Gene entsprechende Gene in Säugetieren haben. Von diesen 36 Genen mit konserviertem Protein in Säugetieren haben 32 (89 %) Funktionen bei der Förderung der neuronalen Gesundheit.

Diese Säugetierhomologe schützen Neuronen vor Proteinaggregation und schädlichen Metaboliten, erhalten die synaptische Organisation und neuronale Homöostase aufrecht, erleichtern die Reparatur neuronaler Verletzungen und erhalten die normale neuronale Funktion aufrecht.

Zusammen könnten diese Gene neuroprotektiv wirken und die Neuronen während des Alterns vor der Ansammlung von Umweltschäden schützen, ein neuer Mechanismus, durch den daf-2-Würmer ihre Neuronen im Alter schützen.

„Unsere Daten legen nahe, dass Gene, die bei 8 Tage alten daf-2-Mutanten unterschiedlich reguliert sind, dabei helfen können, den Rückgang neuronaler Funktionen und altersbedingter Verhaltensänderungen zu verlangsamen“, sagt die leitende Autorin Coleen Murphy, Direktorin des Lewis-Sigler Institute of Integrative Genomics und Professorin für Molekularbiologie an der Princeton University.

„Darüber hinaus könnten für die Aufrechterhaltung des Gedächtnisses im Alter zusätzliche Gene erforderlich sein, die die Stressresistenz und neuronale Belastbarkeit fördern.“

„Diese Studie bietet ein besseres Verständnis der Mechanismen, die der neuronalen Alterung zugrunde liegen, und könnte nützliche Erkenntnisse für die Entwicklung von Interventionen gegen das Altern liefern“, fügt Weng hinzu.