Studie gibt Aufschluss darüber, wie das Antibiotikum „Velcro“ Bakterien abtötet

Ein kleines Antibiotikum namens Plectasin nutzt einen innovativen Mechanismus, um Bakterien abzutöten. Indem es sich zu großen Strukturen zusammenfügt, heftet sich Plectasin an sein Ziel auf der Oberfläche der Bakterienzellen, ähnlich wie beide Seiten eines Klettverschlusses eine Bindung eingehen.

Ein Forschungsteam unter der Leitung des Strukturbiologen Markus Weingarth und des Biochemikers Eefjan Breukink von der Universität Utrecht hat die Entstehung der Klettverschlussstruktur kartiert. Ihre Entdeckung, veröffentlicht in Naturmikrobiologiestellt einen neuen Ansatz vor, der weitreichende Auswirkungen auf die Entwicklung von Antibiotika zur Bekämpfung antimikrobieller Resistenzen haben könnte.

Das Forschungsteam untersuchte die Wirkungsweise von Plectasin, einem Antibiotikum, das aus dem Pilz Pseudoplectania nigrella gewonnen wird. Das Team nutzte fortschrittliche biophysikalische Techniken, darunter Festkörper-NMR, und in Zusammenarbeit mit Wouter Roos aus Groningen die Rasterkraftmikroskopie.

Traditionell wirken Antibiotika, indem sie bestimmte Moleküle in Bakterienzellen angreifen. Der Wirkmechanismus von Plectasin war jedoch bislang nicht vollständig verstanden. Frühere Studien legten ein konventionelles Modell nahe, bei dem Plectasin an ein Molekül namens Lipid II bindet, das für die Synthese bakterieller Zellwände entscheidend ist – ähnlich wie ein Schlüssel, der in ein Schloss passt.

Die neue Studie enthüllt einen noch komplizierteren Prozess. Plectasin wirkt nicht nur wie ein Schlüssel in einem Schloss; es bildet vielmehr dichte Strukturen auf Bakterienmembranen, die Lipid II enthalten. Diese supramolekularen Komplexe fangen ihr Ziel-Lipid II ein und verhindern, dass es entkommt. Selbst wenn sich ein Lipid II von Plectasin löst, bleibt es in der Klettverschlussstruktur gefangen und kann nicht entkommen.

Weingarth vergleicht diese Struktur mit einem Klettverschluss, bei dem Plectasin die mikroskopischen Haken bildet, die sich an bakterielle „Schlaufen“ heften. Wenn sich bei einem normalen Klettverschluss eine der Schlaufen von ihrem Haken löst, bleibt sie dennoch von der gesamten Struktur gefangen. Dasselbe gilt für Bakterien, die in der Plectasin-Überstruktur gefangen sind: Sie können sich zwar aus der Bindung des Plectasins lösen, bleiben aber in der Überstruktur gefangen. Dies verhindert, dass die Bakterien entkommen und weitere Infektionen verursachen.

Darüber hinaus stellten die Forscher fest, dass die Anwesenheit von Kalziumionen die antibakterielle Wirkung von Plectasin noch verstärkt. Diese Ionen koordinieren sich mit bestimmten Bereichen von Plectasin und verursachen strukturelle Veränderungen, die die antibakterielle Wirksamkeit deutlich verbessern. Dass Ionen eine entscheidende Rolle bei der Wirkung von Plectasin spielen, wurde von den Doktoranden Shehrazade Miranda Jekhmane und Maik Derks, den beiden Erstautoren der Studie, entdeckt. Sie stellten fest, dass Plectasinproben eine besondere Farbe hatten, die auf die Anwesenheit von Ionen hindeutete.

Markus Weingarth, der Hauptautor der Studie, erwartet, dass diese Entdeckung neue Wege für die Entwicklung besserer Antibiotika eröffnen könnte.

„Plectasin ist aufgrund von Sicherheitsbedenken vermutlich nicht der ideale Antibiotika-Kandidat. In unserer Studie zeigen wir jedoch, dass der ‚Klettverschluss‘ bei Antibiotika weit verbreitet zu sein scheint, was bisher ignoriert wurde. Zukünftige Bemühungen zur Arzneimittelentwicklung müssen dies daher nicht nur tun.“ „Unsere Studie konzentriert sich darauf, wie man Ziele bindet, aber auch, wie sich Medikamente effizient selbst zusammensetzen können“, sagt er.