Studie findet heraus, wie einige Ionenkanäle Strukturen bilden, die die Medikamentenabgabe ermöglichen

Laut einer von Forschern von Weill Cornell Medicine durchgeführten Studie kann sich ein Mitglied einer wichtigen Klasse von Ionenkanalproteinen vorübergehend in eine größere Struktur mit dramatisch veränderten Eigenschaften umordnen. Die Entdeckung stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Zellbiologie dar, löst wahrscheinlich ein seit langem bestehendes Rätsel um eine ungewöhnliche Eigenschaft einiger Ionenkanäle und hat Auswirkungen auf die Entwicklung von Arzneimitteln, die auf diese Proteine ​​abzielen, und auf die Arzneimittelabgabe.

Ionenkanäle sind in den Zellmembranen höherer Organismen allgegenwärtig. Sie leiten kleine, geladene Moleküle, sogenannte Ionen, in oder aus Zellen, um die Zellaktivität zu regulieren. Sie sind für die meisten biologischen Funktionen notwendig, von der Empfindung über die Wahrnehmung bis hin zum Herzschlag. Obwohl etwa 15 Prozent der Arzneimittel auf Ionenkanäle wirken, könnten Wissenschaftler sie effektiver angreifen, wenn sie mehr über die Dynamik ihrer komplexen Strukturen wüssten.

In der Studie, veröffentlicht in NaturDie Forscher untersuchten die Strukturdynamik eines Ionenkanals namens TRPV3. Sie entdeckten eine ungewöhnliche, aber auffällige strukturelle Neuordnung, bei der TRPV3, normalerweise ein „Tetramer“ aus vier identischen Proteinuntereinheiten, zu einem „Pentamer“ mit fünf Proteinen wird. Die Forscher fanden starke Hinweise darauf, dass diese strukturelle Neuordnung einem bisher ungeklärten Ionenkanalphänomen namens Porenerweiterung zugrunde liegt.

„Diese Ergebnisse eröffnen einen breiten neuen Forschungsweg zur Funktionsweise von Ionenkanälen“, sagte der leitende Autor der Studie, Dr. Simon Scheuring, Professor für Physiologie und Biophysik in der Anästhesiologie an der Weill Cornell Medicine.

Der Erstautor der Studie war Dr. Shifra Lansky, Postdoktorandin im Scheuring-Labor der Abteilung für Anästhesiologie. Die Arbeit wurde in Zusammenarbeit mit dem Labor von Dr. Crina Nimigean in der Abteilung für Anästhesiologie bei Weill Cornell Medicine durchgeführt.

TRPV3 ist ein Ionenkanal, der an der Wahrnehmung warmer Temperaturen, der Hautgesundheit, Juckreiz, Haarwuchs und anderen Funktionen im gesamten Körper beteiligt ist. Es gehört zur größeren Familie der TRP-Ionenkanäle, die in höheren Organismen zahlreiche biologische Rollen spielen. Dr. Scheuring, Lansky und ihre Kollegen machten sich zunächst daran, die Strukturdynamik von TRPV3 abzubilden – wie sich seine Struktur ändert, wenn es seinen Kanal öffnet und schließt –, indem sie ein fortschrittliches Werkzeug namens Hochgeschwindigkeits-Rasterkraftmikroskopie verwendeten.

Zur Überraschung der Forscher stellten sie bald fest, dass TRPV3, normalerweise ein Tetramer, sich gelegentlich zu einem Pentamer zusammenfügt und in diesem ungewöhnlichen Zustand nur etwa drei Minuten lang existieren kann.

Die Wissenschaftler erkannten, dass diese erhebliche Vergrößerung der TRPV3-Struktur für das Phänomen der Porenerweiterung des Ionenkanals verantwortlich sein könnte, eine Kuriosität, über die erstmals 1999 bei einem anderen Ionenkanal und 2005 bei TRPV3 berichtet wurde. Die Porenerweiterung ist ein ungewöhnlicher, vorübergehender Zustand, in dem ein Der Ionenkanal öffnet sich in einem abnormalen Ausmaß, lässt viel größere Ionen als üblich zu und wird unempfindlich gegenüber seinen normalen Aktivatoren und Inaktivatoren. Ob die Porenerweiterung einer entwickelten biologischen Funktion dient, ist nicht klar, obwohl sie durch eine längere Aktivierung von Ionenkanälen ausgelöst werden kann, und die Forscher vermuten, dass sie als Schutzmechanismus gegen übermäßige Einwirkung eines Reizes fungiert.

„Wenn Sie zum Beispiel in eine starke Chilischote beißen, ist Ihr Mund für einige Minuten gefühllos und schmerzt, und Sie möchten dann nicht noch einmal beißen“, sagt Dr. Scheuring. „Vielleicht ist diese Art der schützenden Veränderung der Empfindlichkeit der Zweck der Ionenkanal-Porenerweiterung.“

Die Porenerweiterung ist auch für Arzneimittelentwickler von Interesse – ihre Hemmung kann in manchen Fällen therapeutisch sein, und ihre Aktivierung könnte eine Möglichkeit bieten, große, wasserlösliche Arzneimittelmoleküle in Zellen zu bringen, die sonst für sie undurchlässig wären.

Anschließend nutzte das Team Elektronenmikroskopie, um eine hochauflösende 3D-Struktur von TRPV3 im pentameren Zustand zu erhalten. Sie zeigten, dass die Pore des TRPV3-Pentamers tatsächlich viel größer ist als die Pore des Tetramers, was einer erhöhten Ionenleitfähigkeit und der Fähigkeit zum Transport von Molekülen entspricht. Diese Merkmale stehen im Zusammenhang mit dem Phänomen der Porenerweiterung. Sie fanden auch heraus, dass eine Verbindung, von der bekannt ist, dass sie die Porenerweiterung wahrscheinlicher macht, das TRPV3-Tetramer destabilisiert, wodurch die Wahrscheinlichkeit, dass es sich in ein Pentamer verwandelt, etwa doppelt so hoch ist.

Sie kamen daher zu dem Schluss, dass die Porenerweiterung mit diesem vorübergehenden pentameren Zustand von Ionenkanälen zusammenhängt, bei denen es sich normalerweise um Tetramere handelt.

Porenerweiterung scheint eine recht häufige Eigenschaft von Ionenkanälen zu sein, über die in mindestens sieben Kanälen aus zwei verschiedenen Familien funktionell berichtet wird. Daher wird erwartet, dass die Entdeckung zu weiteren Forschungen auf diesem Gebiet führen wird, mit dem Ziel, genau zu verstehen, wie sie auftritt und wie es kontrolliert werden kann, vielleicht zur Behandlung von Krankheiten.

„Es gibt genetische Krankheiten, die mit Mutationen in TRPV-Kanälen verbunden sind, und wir vermuten, dass einige dieser Mutationen Krankheiten verursachen, indem sie die Bildung von Pentameren erhöhen“, sagte Dr. Lansky. „Wenn wir das nachweisen können, wäre das ein großer Schritt zur Heilung dieser Krankheiten.“

Dr. Scheuring stellte außerdem fest, dass der Prozess, bei dem TRPV3-Untereinheiten durch die Zellmembran diffundieren, um Tetramere in Pentamere und wieder zurück umzuwandeln, einen bisher unentdeckten Mechanismus dafür darstellt, wie Proteine ​​ihre Strukturen umgestalten, um ihre Funktionen zu modulieren.

„Dies ist eine völlig neue Denkweise über die Konformationsänderung von Proteinen“, sagte er.