Studie erweitert das Verständnis der Zellwanderung

Wechselwirkungen zwischen zwei Schlüsselstrukturen innerhalb von Zellen tragen dazu bei, die für die Zellmigration wesentliche „Polarität“ von vorne nach hinten herzustellen. Dies ist das Ergebnis einer neuen Studie von Forschern von Weill Cornell Medicine.

Solche Wanderungen treten bei der Organentwicklung, der Wundheilung, der Metastasierung von Krebs und vielen anderen Prozessen auf. Es ist jedoch noch nicht völlig klar, wie sich bewegende Zellen auf Umweltreize reagieren und innere Strukturen aufbauen, die es ihnen ermöglichen, sich in eine Richtung weiterzubewegen.

Wie die Forscher Bericht 12. Juni in Natursind die Kontakte zwischen einer markanten inneren Struktur in Zellen, dem endoplasmatischen Retikulum (ER), und der Innenseite der Plasmamembran (PM) der Zelle an der Rückseite einer wandernden Zelle größer und dichter und an der Vorderseite kleiner und spärlicher. Dieser Unterschied oder „Gradient“ scheint der grundlegende strukturelle Faktor der Zellbewegung zu sein: Als die Forscher künstlich ER-PM-Kontakte an der Vorderseite bewegter Zellen herbeiführten, kehrten die Zellen ihre Richtung um.

„Wir glauben, dass diese Entdeckung einen großen Fortschritt im Verständnis der Zellpolarität im Zusammenhang mit der Zellmigration – und wahrscheinlich auch in einigen anderen Zusammenhängen – markiert“, sagte der leitende Autor Tobias Meyer, Joseph Hinsey Professor für Zell- und Entwicklungsbiologie an der Weill Cornell Medicine.

Erstautor der Studie ist Bo Gong, ein Postdoktorand im Meyer-Labor.

Seit mehr als zwei Jahrzehnten wissen Biologen, dass wandernde Zellen Moleküle namens Phospholipide und Signalenzyme namens GTPasen verwenden, um ein Vorderende zu bilden, aus dem sie fußartige Fortsätze ausfahren, die sie an Oberflächen entlang ziehen. Doch es gibt Hinweise auf andere Mechanismen, darunter Mechanismen, die das Hinterende einer wandernden Zelle definieren.

Gong suchte nach einer nachhaltigen strukturellen Grundlage für diese Back-End-Definition, als er sich entschied, ER-PM-Kontakte zu untersuchen. Diese spielten eine wichtige Rolle bei der Zellsignalisierung und der Regulierung der Eigenschaften der Zellmembran, waren aber nicht dafür bekannt, dass sie räumlich so angeordnet sind, dass sie die Zellfunktion regulieren. Doch in frühen Experimenten stellte Gong fest, dass diese Kontakte an der Rückseite wandernder Zellen im Vergleich zu den Vorderseiten deutlich größer, dichter und stabiler waren.

„Dieser von hinten nach vorne verlaufende Gradient war bei allen von mir getesteten Zelltypen erkennbar, in flachen und dreidimensionalen Umgebungen und bei einzeln oder gemeinsam wandernden Zellen“, sagte Gong.

Als er künstlich ER-PM-Kontakte – wie sie normalerweise am hinteren Ende zu sehen sind – am vorderen Ende wandernder Zellen schuf, kehrten die Zellen ihre Polarität von vorne nach hinten und ihre Bewegungsrichtung um. Er beobachtete auch, dass die Geschwindigkeit wandernder Zellen höher war, wenn der Unterschied der ER-PM-Kontaktdichte von hinten nach vorne größer war.

Er fand heraus, dass diesem Geschwindigkeitskontrolleffekt ein ER-assoziiertes Phosphataseenzym zugrunde liegt, das am hinteren Ende einer sich bewegenden Zelle arbeitet – wo es aufgrund der besseren ER-PM-Kontakte auf der Membran besser verfügbar ist – und die Signalgebung am vorderen Ende unterdrückt.

Die Forscher stellten außerdem fest, dass die ER-PM-Kontaktdichte am hinteren Ende größer ist, da das ER dort eine relativ flache Struktur aufweist, während es vorne relativ röhrenförmig und gewellt ist und daher nicht so eng mit der Membran in Kontakt treten kann.

Meyer und Gong vermuten, dass diese neu entdeckte strukturelle Polarität von ER-PM-Kontakten in wandernden Zellen im Allgemeinen die Hauptgrundlage für die Signalpolarität und andere Formen der Polarität ist, die in diesen Zellen beobachtet wurden.

Die Forschung könnte nicht nur für die Grundlagen der Zellbiologie von Bedeutung sein, sondern auch zukünftige Ansätze zur Behandlung oder Vorbeugung problematischer Zellmigration wie Tumormetastasen liefern. Sie könnte auch mit anderen Formen der Zellpolarität zusammenhängen, wie etwa der Struktur- und Signalpolarität von Neuronen, bei denen Mutationen der ER-formenden Proteine ​​mit neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang stehen.

„Wir vermuten, dass sich der Prozess, den wir aufgedeckt haben, als sehr weitreichend erweisen wird“, sagte Meyer.