Studie erklärt, warum bestimmte Immuntherapien nicht immer wie erwartet wirken

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Krebsmedikamente, sogenannte Checkpoint-Blockade-Inhibitoren, haben sich bei einigen Krebspatienten als wirksam erwiesen. Diese Medikamente wirken, indem sie die T-Zell-Reaktion des Körpers bremsen und diese Immunzellen dazu anregen, Tumore zu zerstören.

Einige Studien haben gezeigt, dass diese Medikamente bei Patienten besser wirken, deren Tumore eine sehr große Anzahl mutierter Proteine ​​aufweisen, was Wissenschaftler glauben, weil diese Proteine ​​zahlreiche Angriffsziele für T-Zellen bieten. Bei mindestens 50 Prozent der Patienten, deren Tumoren eine hohe Mutationslast aufweisen, wirken Checkpoint-Blockade-Inhibitoren jedoch überhaupt nicht.

Eine neue Studie des MIT enthüllt eine mögliche Erklärung dafür. In einer Studie an Mäusen stellten die Forscher fest, dass die Messung der Mutationsvielfalt innerhalb eines Tumors viel genauere Vorhersagen darüber lieferte, ob die Behandlung erfolgreich sein würde, als die Messung der Gesamtzahl der Mutationen.

Wenn diese Informationen in klinischen Studien validiert werden, könnten sie Ärzten dabei helfen, besser zu bestimmen, welche Patienten von Checkpoint-Blockade-Inhibitoren profitieren.

„Obwohl Immun-Checkpoint-Therapien in den richtigen Situationen sehr wirksam sind, sind sie nicht für alle Krebspatienten wirksam. Diese Arbeit verdeutlicht die Rolle der genetischen Heterogenität bei Krebs bei der Bestimmung der Wirksamkeit dieser Behandlungen“, sagt Tyler Jacks, David H. Koch-Professor der Biologie und Mitglied des Koch-Instituts für Krebsforschung des MIT.

Buchsen; Peter Westcott, ein ehemaliger MIT-Postdoc im Jacks-Labor, der jetzt Assistenzprofessor am Cold Spring Harbor Laboratory ist; und Isidro Cortes-Ciriano, Forschungsgruppenleiter am European Bioinformatics Institute (EMBL-EBI) des EMBL, sind die leitenden Autoren des Buches Papierdas heute in erscheint Naturgenetik.

Eine Vielzahl von Mutationen

Bei allen Krebsarten weist ein kleiner Prozentsatz der Tumoren eine sogenannte hohe Tumormutationslast (TMB) auf, was bedeutet, dass sie in jeder Zelle eine sehr große Anzahl von Mutationen aufweisen. Eine Untergruppe dieser Tumoren weist Defekte im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur auf, am häufigsten in einem Reparatursystem, das als DNA-Mismatch-Reparatur bekannt ist.

Da diese Tumoren so viele mutierte Proteine ​​aufweisen, gelten sie als gute Kandidaten für eine Immuntherapie, da sie eine Vielzahl potenzieller Angriffsziele für T-Zellen bieten. In den letzten Jahren hat die FDA einen Checkpoint-Blockade-Inhibitor namens Pembrolizumab zugelassen, der T-Zellen durch Blockierung eines Proteins namens PD-1 aktiviert, um mehrere Arten von Tumoren mit hohem TMB zu behandeln.

Spätere Studien an Patienten, die dieses Medikament erhielten, ergaben jedoch, dass mehr als die Hälfte von ihnen nicht gut reagierte oder nur kurzlebige Reaktionen zeigte, obwohl ihre Tumoren eine hohe Mutationslast aufwiesen. Das MIT-Team wollte herausfinden, warum manche Patienten besser ansprechen als andere, indem es Mausmodelle entwarf, die das Fortschreiten von Tumoren mit hohem TMB genau nachahmen.

Diese Mausmodelle tragen Mutationen in Genen, die die Krebsentstehung im Dickdarm und in der Lunge vorantreiben, sowie eine Mutation, die das DNA-Fehlpaarungsreparatursystem in diesen Tumoren abschaltet, wenn sie sich zu entwickeln beginnen. Dies führt dazu, dass die Tumoren viele zusätzliche Mutationen erzeugen. Als die Forscher diese Mäuse mit Checkpoint-Blockade-Inhibitoren behandelten, stellten sie überrascht fest, dass keine von ihnen gut auf die Behandlung ansprach.

„Wir haben festgestellt, dass wir den DNA-Reparaturweg sehr effizient inaktiviert haben, was zu vielen Mutationen geführt hat. Die Tumore sahen genauso aus wie menschliche Krebsarten, wurden aber nicht stärker von T-Zellen infiltriert und reagierten nicht auf eine Immuntherapie.“ sagt Westcott.

Die Forscher fanden heraus, dass diese mangelnde Reaktion offenbar auf ein Phänomen zurückzuführen ist, das als intratumorale Heterogenität bekannt ist. Das bedeutet, dass die Tumoren zwar viele Mutationen aufweisen, jede Zelle im Tumor jedoch tendenziell andere Mutationen aufweist als die meisten anderen Zellen. Infolgedessen ist jede einzelne Krebsmutation „subklonal“, was bedeutet, dass sie in einer Minderheit von Zellen exprimiert wird. (Eine „klonale“ Mutation ist eine Mutation, die in allen Zellen exprimiert wird.)

In weiteren Experimenten untersuchten die Forscher, was passierte, als sie die Heterogenität von Lungentumoren bei Mäusen veränderten. Sie fanden heraus, dass Checkpoint-Blockade-Inhibitoren bei Tumoren mit klonalen Mutationen sehr wirksam waren. Als sie jedoch die Heterogenität durch die Mischung von Tumorzellen mit unterschiedlichen Mutationen erhöhten, stellten sie fest, dass die Behandlung weniger wirksam wurde.

„Das zeigt uns, dass intratumorale Heterogenität tatsächlich die Immunantwort beeinträchtigt, und dass man wirklich nur dann starke Immun-Checkpoint-Blockade-Reaktionen bekommt, wenn man einen klonalen Tumor hat“, sagt Westcott.

Aktivierung fehlgeschlagen

Es scheint, dass diese schwache T-Zell-Reaktion auftritt, weil die T-Zellen einfach nicht genug von einem bestimmten Krebsprotein oder Antigen sehen, um aktiviert zu werden, sagen die Forscher. Als die Forscher Mäusen Tumoren implantierten, die subklonale Mengen an Proteinen enthielten, die normalerweise eine starke Immunantwort auslösen, gelang es den T-Zellen nicht, stark genug zu werden, um den Tumor anzugreifen.

„Man kann diese stark immunogenen Tumorzellen haben, die sonst zu einer tiefgreifenden T-Zell-Reaktion führen sollten, aber bei diesem geringen klonalen Anteil verheimlichen sie sich völlig und das Immunsystem erkennt sie nicht“, sagt Westcott. „Es ist nicht genug Antigen vorhanden, das die T-Zellen erkennen, sie sind also nicht ausreichend vorbereitet und erlangen nicht die Fähigkeit, Tumorzellen abzutöten.“

Um herauszufinden, ob sich diese Ergebnisse auf menschliche Patienten übertragen lassen, analysierten die Forscher Daten aus zwei kleinen klinischen Studien mit Menschen, die mit Checkpoint-Blockade-Inhibitoren gegen Darm- oder Magenkrebs behandelt wurden. Nach der Analyse der Tumorsequenzen der Patienten stellten sie fest, dass Patienten, deren Tumore homogener waren, besser auf die Behandlung ansprachen.

„Unser Verständnis von Krebs verbessert sich ständig, und das führt zu besseren Patientenergebnissen“, sagt Cortes-Ciriano. „Die Überlebensraten nach einer Krebsdiagnose haben sich in den letzten 20 Jahren dank fortschrittlicher Forschung und klinischer Studien erheblich verbessert. Wir wissen, dass die Krebserkrankung jedes Patienten anders ist und einen maßgeschneiderten Ansatz erfordert. Die personalisierte Medizin muss neue Forschungsergebnisse berücksichtigen, die helfen.“ „Wir verstehen, warum Krebsbehandlungen bei manchen Patienten wirken, aber nicht bei allen.“

Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass die Behandlung von Patienten mit Medikamenten, die den DNA-Mismatch-Reparaturweg blockieren, in der Hoffnung, mehr Mutationen zu erzeugen, auf die T-Zellen abzielen könnten, möglicherweise nicht hilft und schädlich sein könnte, sagen die Forscher. Ein solches Medikament befindet sich derzeit in klinischen Studien.

„Wenn Sie versuchen, einen bestehenden Krebs zu mutieren, bei dem sich bereits viele Krebszellen an der Primärstelle befinden und andere, die sich möglicherweise im ganzen Körper ausgebreitet haben, werden Sie eine äußerst heterogene Sammlung von Krebsgenomen erstellen. Und was wir gezeigt haben, ist.“ dass bei dieser hohen intratumoralen Heterogenität die T-Zell-Antwort verwirrt ist und es absolut keine Reaktion auf die Immun-Checkpoint-Therapie gibt“, sagt Westcott.

Diese Geschichte wurde mit freundlicher Genehmigung von MIT News erneut veröffentlicht (web.mit.edu/newsoffice/), eine beliebte Website mit Neuigkeiten über MIT-Forschung, Innovation und Lehre.