Der Noradrenalintransporter, auch Norepinephrintransporter (NET) genannt, ist ein Mitglied der Familie der Monoamintransporter (MATs), zu der auch der Serotonintransporter (SERT) und der Dopamintransporter (DAT) gehören. Diese Transporter regulieren gemeinsam die Neurotransmitterkonzentrationen an Synapsen und halten das Neurotransmittergleichgewicht im Körper aufrecht.
MATs sind primäre Ziele für Psychostimulanzien und Antidepressiva, und eine abnormale NET-Funktion ist eng mit neuropsychiatrischen Störungen wie der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) verbunden.
Die Funktion von MATs wird durch Cholesterin und Lipid-vermittelte Oligomerisierung reguliert. Es wurde festgestellt, dass sowohl NET als auch SERT mit cholesterinreichen Regionen im Gehirngewebe und in transfizierten Zelllinien assoziiert sind.
Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) fördert die NET-Dimerisierung und reguliert den Substratausfluss. Begrenzte Strukturinformationen haben jedoch das Verständnis der genauen Bindungsmodi von NET mit Substraten und Antidepressiva, der Mechanismen der selektiven Erkennung von Antidepressiva durch drei MAT-Subtypen und der genauen Mechanismen, durch die Cholesterin und Lipide die NET-Funktion und seinen Oligomerisierungsprozess regulieren, behindert.
In einer Studie veröffentlicht in Naturein Forschungsteam unter der Leitung von Eric H .
Die erhaltenen Strukturen, die ersten hochauflösenden Strukturen des menschlichen Wildtyp-NET in voller Länge, umfassten die okkludierte Konformation, die mit dem Substrat Noradrenalin (NE) gebunden war, den Apo-Zustand ohne Substratbindung und die nach außen offenen Konformationen, die mit sechs gebunden waren Antidepressiva (Nisoxetin, Amitriptylin, Maprotilin, Nomifensin, Tomoxetin und Nefopam) mit Auflösungen im Bereich von 2,9 bis 3,4 Angström.
Basierend auf diesen hochauflösenden Strukturen zeigten die Forscher, dass NET durch Cholesterin und Lipide an der Grenzfläche ein Homodimer bildet, was einen neuartigen Mechanismus der Transporter-Dimerisierung darstellt. Sie zeigten auch, wie das native Substrat Noradrenalin in der zentralen Tasche von NET bindet. Darüber hinaus zeigten sie, dass Strukturen mit sechs verschiedenen Antidepressiva überlappende, aber unterschiedliche Bindungsmodi aufweisen, was eine Subtypselektivität gegenüber anderen Monoamintransportern verleiht.
Indem diese Erkenntnisse das Verständnis der Struktur, Regulation und Hemmung von NET erheblich verbessern, werden sie die strukturbasierte Entwicklung von Antidepressiva und Therapien für neuropsychiatrische Erkrankungen unterstützen.
Die Erkenntnisse über die einzigartige NET-Homodimer-Schnittstelle und die cholesterinabhängige Regulierung sind für die Bereiche Membranprotein und Transporter von Interesse und liefern einen Hinweis auf das „Lipid-Raft“-Modell der Zellmembran.
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Heng Zhang et al., Dimerisierung und Antidepressivumerkennung am Noradrenalintransporter, Natur (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07437-6