Dr. Benjamin Rotstein und Mitarbeiter enthüllen eine praktisch einfache Methode zur Herstellung von mit Kohlenstoffisotopen markierten Versionen von Arzneimitteln und Diagnostika.
Die Entwicklung neuer Arzneimittel beruht auf der Fähigkeit von Wissenschaftlern, elegant spezifische Arzneimittel für gezielte klinische Studien zu entwerfen. Und die Isotopenkennzeichnung von Arzneimittelkandidaten in Forschungslabors ist bei dieser Gesamtbemühung von entscheidender Bedeutung.
In einer neuen Studie hat das Labor von Dr. Benjamin Rotstein an der Medizinischen Fakultät von uOttawa mit Kollegen zusammengearbeitet, um eine praktisch einfache Methode zur Herstellung von mit Kohlenstoffisotopen markierten Versionen von Arzneimitteln und Diagnostika zu enthüllen. Sie entwickelten eine Methode, um ein einzelnes Atom in Aminosäuren – Bausteine von Proteinen, die auch zur Herstellung von Molekülen verwendet werden – gegen sein Isotop auszutauschen.
„Das ist bei der Arzneimittelentwicklung sehr wichtig, weil wir wissen wollen, wohin das Medikament im Körper gelangt, wie es verstoffwechselt und ausgeschieden wird, damit wir geeignete Dosierungs- und Toxizitätsstudien planen können“, sagt Dr. Rotstein, außerordentlicher Professor an der Fakultät für Medizinische Abteilung für Biochemie, Mikrobiologie und Immunologie.
Die Arbeit wurde in einem Artikel in beschrieben Naturchemie.
Das Labor von Dr. Rotstein entwarf seine Experimente ursprünglich so, dass sie wie ein Katalysator wirken, den unser Körper verwendet: Pyridoxalphosphat, das die Carbonsäure aus Aminosäuren entfernt und die aktive Form von Vitamin B-6 ist. Aber er sagt, sie wollten es rückwärts laufen lassen, und es stellte sich heraus, dass der Mechanismus ein wenig anders war, als sie ursprünglich erwartet hatten.
„Wir fügen tatsächlich Kohlendioxid hinzu und entfernen dann die Säure. Es ist also ein anderer Mechanismus, der es uns ermöglicht, noch bessere Katalysatoren in Betracht zu ziehen und den Anwendungsbereich über Aminosäuren hinaus zu erweitern“, sagt er.
Die Forschung wurde in Zusammenarbeit mit Kollegen der University of Alberta und Chemikern des französischen Pharmaunternehmens Sanofi durchgeführt. Das Labor von Dr. Rotstein führte die Kohlenstoff-11-Studien durch und arbeitete mit diesen Mitarbeitern zusammen, um den Mechanismus der Reaktion aufzudecken. Sein Labor verwendet Kohlenstoff-11, weil es auf eine Weise radioaktiv ist, die für die medizinische Bildgebung gut geeignet ist.
Dr. Rotstein und sein Team untersuchen nun, wie man die Reaktion dazu bringen kann, nur eine „spiegelbildliche“ Version von Aminosäuren zu produzieren, so dass die Forscher sie nicht nachträglich trennen müssen.
Er sagt, dass sie besonders aufgeregt sind, Kohlenstoff-11-Aminosäuren zu verwenden, um die Rate zu messen, mit der unser Körper Proteine produziert, da dies ein Indikator für Krankheiten sein kann.
„Wir verwenden diese jetzt auch in bildgebenden Studien, um mehr über Stoffwechsel- und Proteinsyntheseraten in verschiedenen Geweben zu erfahren“, sagt Dr. Rotstein, der auch Direktor des Molecular Imaging Probes and Radiochemistry Laboratory am University of Ottawa Heart Institute ist.
Mehr Informationen:
Odey Bsharat et al, Aldehyd-katalysierter Carboxylataustausch in α-Aminosäuren mit isotopenmarkiertem CO2, Naturchemie (2022). DOI: 10.1038/s41557-022-01074-0