Studie enthüllt neuen Mechanismus hinter Epilepsie und Medikamentenmodulation

Epilepsie ist eine neurologische Störung, die durch abnormale elektrische Aktivität im Gehirn entsteht und zu Anfällen führt. Diese Anfallsereignisse können eine Vielzahl von Ursachen haben, einschließlich genetischer Varianten in einer Familie von Proteinen, die Kaliumionen im Gehirn regulieren. Forscher der Washington University in St. Louis haben ein internationales Team geleitet, um die Mechanismen hinter der Funktion und Fehlfunktion dieser Proteine ​​sowie ihre Wechselwirkungen mit einem Antiepileptikum genau zu untersuchen, um eine potenzielle neue Strategie zur Behandlung von Epilepsie zu entwickeln.

Jianmin Cui, Professor für Biomedizintechnik an der McKelvey School of Engineering, und Nien-Du Yang, ein Doktorand in Biomedizintechnik, der in Cuis Labor forscht, taten sich mit Harley Kurata, außerordentlicher Professor für Pharmakologie an der University of Alberta, zusammen untersuchten den Wirkmechanismus von zwei Kaliumionenkanälen, KCNQ2 und KCNQ3. Ihre Ergebnisse decken einen konservierten Mechanismus für die Aktivierung des KCNQ-Kanals auf, der ein Ziel sowohl von mit Epilepsie verbundenen Mutationen als auch einer niedermolekularen Verbindung ist.

Die Arbeit wurde am 20. Juli in veröffentlicht Wissenschaftliche Fortschritte.

Die KCNQ-Kaliumkanalfamilie hat mehrere Funktionen, von der Regulierung des Herzschlags (durch KCNQ1) bis zur Kontrolle der Erregbarkeit von Neuronen (durch KCNQ2-5). Diese Kanäle werden spannungsaktiviert, so dass sie Spannungsänderungen über der Zellmembran wahrnehmen und sich als Reaktion darauf öffnen und schließen. Die Kommunikation zwischen Spannungserfassung und Kanalporenöffnung ist als elektromechanische Kopplung bekannt, ein Prozess, der Konformationsänderungen des Proteins während der spannungsabhängigen Aktivierung beinhaltet.

Das Team von Cui hat zuvor gezeigt, dass KCNQ1, die kardiale KCNQ-Isoform, einen zweistufigen Prozess der elektromechanischen Kopplung aufweist, der zu zwei unterschiedlichen Kanalöffnungszuständen führt, dem intermediär geöffneten und dem aktiviert geöffneten Zustand. Die Regulierung der beiden offenen Zustände liegt den gewebespezifischen Modulationen, der Krankheitspathogenese und der Pharmakologie von KCNQ1 zugrunde. KCNQ2 und KCNQ3 werden im Zentralnervensystem stark exprimiert und tragen hauptsächlich zum M-Strom bei, einem kritischen Kaliumstrom, der die neuronale Erregbarkeit moduliert. Daher wird eine beeinträchtigte M-Strom-Funktion durch angeborene Mutationen in KCNQ2 und KCNQ3 häufig mit früh einsetzender und pädiatrischer Epilepsie in Verbindung gebracht.

„Obwohl KCNQ-Kanäle in ihren Sequenzen und Strukturen sehr ähnlich sind, ist unklar, ob die neuronalen KCNQ-Isoformen auch denselben elektromechanischen Kopplungsmechanismus oder zwei offene Zustände teilen“, sagte Yang, der Erstautor der Veröffentlichung. „Diese Arbeit enthüllt wichtige Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen diesen Kanälen, die wichtige Auswirkungen auf ihre Funktion in Kardiomyozyten oder Neuronen haben könnten.“

Das Team verwendete eine Vielzahl von Methoden, um den elektromechanischen Kopplungsmechanismus in diesen Kaliumkanälen zu untersuchen, darunter die Erzeugung spezifischer genetischer Mutationen in den Kanälen, Elektrophysiologie und fluoreszenzoptische Messungen.

„Die Aufklärung des molekularen Mechanismus der elektromechanischen Kopplung ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis der spannungsabhängigen Ansteuerung von Kaliumkanälen“, sagte Cui. „Wir haben funktionelle Beweise dafür geliefert, dass sich die neuronalen KCNQ2- und KCNQ3-Kanäle von KCNQ1 unterscheiden, in dem sie einen einzigen aktivierten offenen Zustand aufweisen, aber einen konservierten elektromechanischen Kopplungsmechanismus, der spezifisch für den aktivierten offenen Zustand ist.“

Diese Kanäle sind Hauptziele für die Behandlung von Epilepsie, fanden die Forscher heraus. Das Team identifizierte auch eine Reihe von Mutationen in KCNQ2 und KCNQ3, die mit der frühen infantilen epileptischen Enzephalopathie, einer schweren Form der Epilepsie im Kindesalter, in Verbindung stehen, die speziell die elektromechanische Kopplung der Kanäle stört. Die Forscher nutzten einen antiepileptischen Prototyp-Medikament Retigabin aufgrund seines Wirkungsmechanismus auf neuronale KCNQ-Kanäle und zeigten, dass die elektromechanische Kopplung direkt verstärkt werden kann, um die Funktion dieser erkrankten Mutanten zu retten. Ihre Studien legen nahe, dass der elektromechanische Kopplungsmechanismus in KCNQ-Kanälen ein wirksames Ziel sein kann, und präsentieren eine neuartige pharmakologische Strategie zur Entwicklung wirksamerer Therapien für die Behandlung von Epilepsie.