Somatostatinrezeptoren (SSTRs) bilden eine wichtige Familie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs), die eine zentrale Rolle bei der Regulierung der Hormonsekretion und der Hemmung des Tumorwachstums spielen.
Unter den fünf Subtypen (SSTR1-SSTR5) sticht SSTR5 als stark exprimierter Rezeptor in der Hypophyse hervor, der die Freisetzung von Hormonen wie adrenocorticotropem Hormon, Prolaktin und Wachstumshormon steuert. Daher stellt SSTR5 ein vielversprechendes therapeutisches Ziel für die Behandlung endokriner Störungen und Tumore dar, die mit hormonellen Ungleichgewichten verbunden sind.
In einer Studie veröffentlicht In PNASein Forschungsteam unter der Leitung von Eric H. Xu (Xu Huaqiang) und Zhao Lihua vom Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, hat mithilfe von Einzelpartikel-Kryoelektronenmikroskopietechniken dreidimensionale Strukturen von SSTR5 im Komplex mit dem natürlichen Neuropeptidagonisten Cortistatin-17 (CST17) und dem klinisch zugelassenen Medikament Octreotid enthüllt, was Licht auf die molekularen Mechanismen wirft, die der Aktivierung von SSTR5 durch diese Liganden zugrunde liegen.
Die Forscher ermittelten akribisch die Kryo-EM-Strukturen von SSTR5, gebunden an CST17 und Octreotid, bei Auflösungen von 2,7 Angström bzw. 2,9 Angström.
Diese Strukturen zeigten, dass die Bindung dieser Agonisten eine Neuanordnung eines „hydrophoben Schlosses“ auslöst, das durch die Transmembranhelices TM3 und TM6 gebildet wird, was zu einer Auswärtsbewegung von TM6 führt. Diese Konformationsänderung erleichtert die Kopplung und Aktivierung des G-Proteins und leitet nachgeschaltete Signalkaskaden ein.
Bemerkenswerterweise enthüllten strukturelle und funktionelle Analysen unterschiedliche Erkennungsmodi der extrazellulären Schleifen ECL2 und ECL3 für CST17 und Octreotid und gaben so Aufschluss über ihre Agonistenselektivität und -spezifität.
Die Bedeutung dieser Studie liegt in der Aufklärung der Aktivierungsmechanismen von SSTR5 und seiner selektiven Erkennung von Neuropeptid- und Arzneimittelagonisten.
Die Studie ebnet den Weg für die strukturbasierte Entwicklung neuartiger, hochselektiver SSTR5-Modulatoren mit reduzierten Off-Target-Effekten und bietet vielversprechende therapeutische Möglichkeiten zur Behandlung einer breiten Palette von Erkrankungen, darunter Akromegalie, Hypophysenadenomen, neuroendokrinen Tumoren und hormonellen Ungleichgewichten.
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Jingru Li et al., Strukturelle Grundlagen für die Aktivierung des Somatostatinrezeptors 5 durch zyklische Neuropeptidagonisten, Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2024). DOI: 10.1073/pnas.2321710121