Studie enthüllt Mechanismen, die dahinterstecken, wie wachsende Zellen ihre Leistungsfähigkeit aufrechterhalten, indem sie die Biosynthese steigern

Ähnlich wie expandierende Unternehmen ihre Arbeitskräfte erhöhen, müssen Zellen mit zunehmender Größe die Produktion interner Biomoleküle steigern, um gesund zu bleiben. In den 1970er Jahren zeigten Biologen, dass diese gesteigerte Biosynthese von schnelleren Transkriptionsraten abhängt – dem Prozess, bei dem genetische Baupläne in der DNA auf RNA-Moleküle kopiert werden. Doch in dem halben Jahrhundert seitdem blieb der Mechanismus hinter den beschleunigten Transkriptionsraten unklar.

Jetzt berichten Stanford-Forscher in einem neuen Studie veröffentlicht in Zelle dass sie den Fall geklärt haben. Die Forscher fanden heraus, dass wachsende Zellen dank der zunehmenden Verfügbarkeit eines kritischen Enzyms namens RNA-Polymerase II (RNAPII), das mit der Zellgröße zunimmt, die benötigte RNA produzieren können. Das Enzym bindet an DNA, um Boten-RNA (mRNA) herzustellen – ein essentielles Molekül, das Anweisungen an die Proteinfabriken einer Zelle übermittelt.

Auf diese Weise können Zellen unterschiedlicher Größe ihre Biomoleküle proportional in nahezu konstanten Konzentrationen aufrechterhalten und während ihres Wachstums weiterhin effizient funktionieren. Die Ergebnisse werfen nicht nur ein neues Licht auf die grundlegende Zellbiologie, sondern sind auch deshalb bedeutsam, weil Störungen in der Skalierung der Biosynthese wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Verschlechterung der Zellen spielen, was zu Krankheiten und Alterung führt.

„In dieser Studie haben wir die seit langem bestehende Frage beantwortet: Wie nimmt die Transkription mit der Zellgröße zu?“ sagte Matthew Swaffer, Hauptautor der Studie. „Wenn Zellen wachsen und größer werden, müssen sie die Synthese von allem, was sich in ihnen befindet, steigern, und jetzt haben wir ein viel besseres Verständnis der beteiligten Prozesse und Mechanismen.“

Swaffer führte die Arbeit als Postdoktorand im Labor von Jan Skotheim durch, einem Biologieprofessor an der Stanford School of Humanities and Sciences. Swaffer ist jetzt Gruppenleiter am Wellcome Centre for Cell Biology an der University of Edinburgh.

In ihrer Studie entdeckten die Stanford-Forscher auch einen zusätzlichen Mechanismus, der eingreift, wenn Zellen zu groß werden und einfach nicht genug RNAPII vorhanden ist. Irgendwie erhöht sich die Stabilität der mRNA-Moleküle, was es einer Zelle ermöglicht, zumindest vorübergehend ihre gesamte Biologie im Gleichgewicht zu halten und so ihre Lebensdauer zu verlängern.

„Die Transkription ist nahezu proportional zur Zellgröße, da die zunehmende Anzahl von RNAPII-Molekülen in größeren Zellen zu einem Anstieg der Transkription führt. Für die größten Zellen reicht dies jedoch nicht aus“, sagte Skotheim, der leitende Autor der Studie. „Wir haben einen neuen Rückkopplungsmechanismus identifiziert, der die mRNA stabilisiert, wenn ihre Konzentration zu sinken beginnt. Im Zusammenspiel sind diese beiden Mechanismen in der Lage, die mRNA-Konzentration über einen großen Bereich von Zellgrößen aufrechtzuerhalten.“

Auf der Suche nach einem entscheidenden Biomolekül

Um zu diesen Erkenntnissen zu gelangen, schaute sich Swaffer zunächst die Liste der Biomoleküle an, von denen bekannt ist, dass sie für die Transkription essentiell sind. Swaffer entwickelte daraufhin ein Experiment, bei dem Hefezellen nur die Hälfte der üblichen Menge jedes der fraglichen kritischen Biomoleküle verwenden konnten, um die Transkription voranzutreiben. Swaffer und Kollegen haben dann alle Auswirkungen auf die Transkription gemessen, die mit diesen veränderten biochemischen Konzentrationen zusammenhängen.

Interessanterweise wurde die Transkription bei keinem der getesteten Biomoleküle von Swaffer außer RNAPII im geringsten beeinträchtigt. „Eine große Überraschung in dieser Studie war, dass wir die Hälfte der typischen Menge dieser Transkriptionsfaktoren entfernen konnten und praktisch keine Veränderung in der Transkription hatten“, sagte Skotheim. „Das Einzige, was zu einem Rückgang der Transkription führte, war die Entfernung der halben Menge an RNAPII.“

Basierend auf dieser einfachen Erkenntnis konstruierten die Stanford-Forscher ein dynamisches Gleichgewichtsmodell dafür, wie Zellgröße und RNAPII-gesteuerte Transkriptionsraten synchronisiert bleiben. Wenn die Transkription allein nicht mehr ausreichend in Zellen skalieren kann, schaltet sich der zusätzliche Mechanismus der verbesserten mRNA-Persistenz ein. Swaffer untersucht derzeit die Biologie hinter dieser neu entdeckten Stabilität von mRNA, wenn die Transkription allein in Zellen nicht mehr ausreichend skalieren kann.

Zusammenhänge mit Alter und Krankheit

Insgesamt bieten die Ergebnisse ein neues Fenster zum Wachstum, zur Reifung und schließlich zum Verfall von Zellen.

In diesem Sinne hat eine wachsende Zahl von Studien damit begonnen, Zusammenhänge zwischen dem Rückgang der Biosyntheseskalierung und der Zellfunktion herzustellen. In sehr großen Zellen beispielsweise, in denen diese Skalierung fehlschlägt, nehmen die Wachstumsraten stark ab, die Kommunikation zwischen Zellen bricht zusammen und es kommt zu Fehlfunktionen bei der Genaktivierung.

Zellen in diesem Zustand erleben eine sogenannte zelluläre Seneszenz. Solche Zellen können sich nicht mehr wie normalerweise vermehren, sterben aber auch nicht ab. Stattdessen tragen alternde Zellen zu Funktionsstörungen von Gewebe und Organen, Entzündungen und anderen Gesundheitsproblemen bei.

Wenn man die Zellgröße umgekehrt betrachtet, gehören Stammzellen zu den kleinsten Zellen im Körper – die Zellen, aus denen alle anderen Zelltypen hervorgehen. Wenn Organismen jedoch altern, vergrößern sich Stammzellen und verlieren einen Teil ihrer Fähigkeit, neue Zellen zu bilden.

„Wenn die Zellen immer größer werden und die Transkriptionsskalierung und die mRNA-Stabilitätsmechanismen, die wir in dieser Studie beschreiben, unzureichend werden, dann beobachtet man, dass die mRNA-Konzentrationen sinken und die Zellen anfangen, nicht mehr so ​​gut zu funktionieren“, sagte Skotheim. „Die Hypothese, die wir jetzt haben, ist, dass dieser Zusammenbruch der mRNA-Homöostase einer der ersten Schritte in Richtung zellulärer Seneszenz ist, und wir planen, diese Hypothese in zukünftigen Arbeiten zu testen.“