Studie entdeckt, wie ein Proteinsystem Salmonellen hilft, in Makrophagen zu überleben

Salmonellen sind bekannt dafür, dass sie in Makrophagen überleben und sich vermehren, die aufgrund ihrer unwirtlichen Umgebung normalerweise für eindringende Bakterien tödlich sind. In einer neuen Studie haben Forscher herausgefunden, wie ein Proteinsystem namens TamAB Salmonellen hilft, unter den rauen Bedingungen in Makrophagen zu überleben.

Salmonellen sind ein durch Lebensmittel übertragener Krankheitserreger, der in den USA jedes Jahr mehr als eine Million Infektionen verursacht. Besorgniserregend ist, dass er junge, alte und immungeschwächte Menschen töten kann. Was diese Bakterien besonders gefährlich macht, ist ihre Fähigkeit, unserer Immunantwort zu entgehen.

Makrophagen sollen Bakterien abtöten, indem sie sie mit antibakteriellen Produkten besprühen, sie einer sauren Umgebung aussetzen und Magnesium zurückhalten, was alles auf die äußeren Schichten der Bakterien abzielt. Salmonellen haben jedoch Mechanismen entwickelt, um in dieser Umgebung zu überleben und zu wachsen.

Unter normalen Bedingungen nutzen Salmonellen einen Komplex namens Bam, um bestimmte Proteine ​​zusammenzubauen, die zu ihrer äußeren Membranschicht transportiert werden. In früheren Studien hat die Gruppe gezeigt, dass der Komplex innerhalb von Makrophagen beeinträchtigt ist und Salmonellen daher auf das PhoPQ-System angewiesen sind, um die Umgebung zu erfassen und notwendige Veränderungen in der Außenmembran zu orchestrieren.

Studien an anderen Bakterien haben gezeigt, dass der TamAB-Komplex ähnliche Funktionen wie Bam ausübt, was die Forscher der vorliegenden Studie zu der Frage veranlasste, ob er bei Salmonellen wichtig sein könnte. Sie fanden heraus, dass die Gene, die für die Produktion von TamAB verantwortlich waren, von PhoPQ kontrolliert wurden.

„Aus anderen Studien wussten wir, dass TamA in seiner Struktur BamA ähnelt. Als wir erkannten, dass PhoPQ diesen TamAB-Komplex kontrolliert, stellten wir die Hypothese auf, dass der Bam-Komplex im Makrophagen kämpft und TamA durch PhoPQ induziert wird, um zu helfen“, sagte James Slauch (IGOH), Professor für Mikrobiologie.

Um ihre Hypothese zu testen, entfernten die Forscher zunächst TamAB aus Salmonellen. Zu ihrer Überraschung konnten diese Mutanten dennoch eine Infektion bei Mäusen auslösen. Als sie jedoch auch den Bam-Komplex lahmlegten, hatten die Mutanten, denen TamAB fehlte, Probleme.

Ähnliche Ergebnisse erzielten die Forscher auch, als sie die makrophagenähnlichen Bedingungen in Reagenzgläsern nachstellten und die verschiedenen Salmonella-Mutanten testeten. Sie beobachteten, dass Mutanten, denen sowohl der Bam- als auch der TamAB-Komplex fehlten, empfindlich gegenüber Vancomycin waren.

Dieses Ergebnis ist besonders interessant, da Vancomycin nicht zur Behandlung von Salmonellen eingesetzt wird, da es die äußere Membran nicht passieren kann. Diese Empfindlichkeit legt nahe, dass die beiden Komplexe eine Funktion bei der Bildung oder Aufrechterhaltung der äußeren Membran haben, obwohl der Mechanismus nicht klar ist.

„Grundsätzlich trägt TamAB dazu bei, günstige Bedingungen für die Funktion des Bam-Komplexes zu schaffen, aber es ist indirekt“, sagte Yekaterina Golubeva, eine Forscherin im Slauch-Labor.

Es ist noch unklar, was die indirekte Wirkung sein könnte. „Das Problem besteht darin, dass die Untersuchung der Außenmembran kompliziert ist, weil alles miteinander verbunden ist. Wenn man den Bam-Komplex durcheinander bringt, werden zusätzliche Maschinen gestört, die für die Synthese der Außenmembran erforderlich sind. Daher ist es schwierig, die Beiträge dieser Proteine ​​zu verstehen.“ “ Sagte Slauch.

Dennoch sind die Forscher nun daran interessiert herauszufinden, wie TamAB hilft. Dazu werden sie Suppressormutanten verwenden, die verschiedene Arten von Mutationen angesammelt haben, die ihnen beim Wachstum helfen können, selbst wenn ihre Bam- und Tam-Komplexe defekt sind, und Einblicke in die Struktur und Funktion der äußeren Membran von Salmonellen liefern.

„In Biotechnologieunternehmen gibt es Bemühungen, den Bam-Komplex als Mittel zur Behandlung von Salmonelleninfektionen ins Visier zu nehmen“, sagte Slauch. „Das Verständnis der Struktur der Außenmembran, wenn sich Salmonellen in einem Makrophagen befinden, kann uns helfen zu verstehen, was seine Empfindlichkeit gegenüber Medikamenten beeinflusst, und unsere Ergebnisse mit Vancomycin stimmen damit überein.“

Die Studie ist veröffentlicht im Zeitschrift für Bakteriologie.