Studie entdeckt neue Region für BRD4-Transkription und potenzielles therapeutisches Ziel

Ein Forscherteam im Labor von Ali Shilatifard, Ph.D., Robert Francis Furchgott-Professor und Lehrstuhlinhaber für Biochemie und Molekulargenetik, hat eine neuartige Proteinregion entdeckt, die für die Regulierung der DNA-Transkriptionsverlängerung verantwortlich ist.

Die Ergebnisse, veröffentlicht in Molekulare Zelleweisen auf ein neues therapeutisches Ziel hin, das die Entwicklung wirksamerer Therapien für Krebs und Entwicklungsstörungen vorantreiben könnte.

Während der Transkriptionsverlängerung – dem Prozess der Synthese von RNA aus DNA – wandert der RNA-Polymerase-II-Komplex, ein Multiproteinkomplex, einen DNA-Strang entlang und kopiert genetische Informationen von der DNA auf einen RNA-Strang.

Frühere Arbeiten haben BRD4, ein Mitglied der BET-Proteinfamilie (Bromodomäne und extraterminales Motiv), als einen wichtigen Faktor bei der Transkriptionsregulation und der RNA-Polymerase-Verlängerung identifiziert. Auch eine Fehlregulation der BET-Proteine, insbesondere BRD4, wurde als Auslöser mehrerer Krebsarten identifiziert.

Als Reaktion darauf wurden viele Krebsmedikamente als BET-Protein-Inhibitoren entwickelt, um das BRD4-Protein oder die Bromodomänen gezielt aus dem Chromatin zu entfernen und so die Transkriptionsverlängerung zu regulieren. Allerdings haben diese Medikamente ohne eindeutige Erklärung die Patientenergebnisse nicht verbessert.

„Die Bemühungen zur Entwicklung des BET-Proteininhibitors konzentrierten sich im letzten Jahrzehnt hauptsächlich auf Bromodomänen, Bromodomäne 1 und Bromodomäne 2. Kleine Moleküle, die auf beide Bromodomänen abzielen, wie z. B. JQ1, werden seit einiger Zeit in Monotherapie-Krebsstudien getestet, allerdings nur mit mäßige Wirksamkeit. Obwohl Inhibitoren entwickelt wurden, die auf eine bestimmte Bromodomäne abzielen, ist eine spezifische Hemmung von BRD4 derzeit nicht verfügbar“, sagte Bin Zheng, Ph.D., Postdoktorand im Shilatifard-Labor und Hauptautor der Studie.

In der aktuellen Studie zeigten die Forscher mithilfe eines BRD4-Degrons, einer für die Regulierung des Proteinabbaus wesentlichen Technik, dass die Modulation von BRD4-Bromodomäne 1 und Bromodomäne 2 zum gleichen Phänotyp führte, was darauf hindeutet, dass stattdessen eine andere Domäne von BRD4 die Transkriptionsverlängerung reguliert.

„Wir haben gezeigt, dass BRD4 nicht das A und O ist, wie alle dachten“, sagte Shilatifard, der auch Direktor des Simpson Querrey Institute for Epigenetics und Professor für Pädiatrie ist. „Wir haben gezeigt, dass der BET-Domäneninhibitor überraschenderweise keine Wirkung hatte, wenn er hier bindet und vom Chromatin entfernt wird.“

Stattdessen entdeckten sie, dass eine völlig neue Proteindomäne von BRD4, die sogenannte C-terminale Domäne, für die Regulierung dieses Prozesses unerlässlich ist. Im Wesentlichen hilft die C-terminale Domäne dabei, eine zuvor angehaltene RNA-Polymerase II freizusetzen und so ihre Reise entlang des DNA-Strangs fortzusetzen und die Transkriptionsverlängerung abzuschließen.

„Unsere Studie liefert die Begründung und die Bedeutung, den Fokus von den Bromodomänen auf die C-terminale Region von BRD4 zu verlagern, um eine spezifische und hochwirksame BRD4-Hemmung zur Kontrolle der Transkription zu erreichen und hoffentlich die Wirksamkeit des BRD4-Inhibitors für die Krebstherapie zu verbessern“, sagte Zheng genannt.

Laut Shilatifard konzentriert sich das Team nun auf die Identifizierung molekularer Inhibitoren, die die C-terminale Domäne regulieren.

„Unsere zukünftige Arbeit wird sich auf die Identifizierung kleiner molekularer Inhibitoren konzentrieren, die auf die neue Proteindomäne abzielen, die wir in BRD4 identifiziert haben, und hoffentlich auf ein neues Medikament, das eine zusätzliche Strategie für die Krebstherapie bietet“, sagte Lu Wang, Ph.D., Assistent Professor für Biochemie und Molekulargenetik und Mitautor der Studie.