Studie deutet darauf hin, dass ein zweites Gen an der Resistenzentwicklung von Malariaparasiten gegen Chloroquin beteiligt ist

Es wurde lange angenommen, dass die Entstehung von Malariaparasiten, um einem wichtigen Malariamedikament zu entgehen, nur an einem Schlüsselgen beteiligt ist. Dank einer Kombination aus Feld- und Laborstudien hat ein internationales Forschungsteam nun gezeigt, dass ein zweites Schlüsselgen auch an der Malariaresistenz gegen das Medikament Chloroquin beteiligt ist.

Der Befund wurde diese Woche in der Zeitschrift veröffentlicht Naturmikrobiologiehat Auswirkungen auf den laufenden Kampf gegen Malaria, die schätzungsweise 247 Millionen Menschen infiziert und jährlich mehr als 619.000 Menschen tötet – hauptsächlich kleine Kinder.

„Da arzneimittelresistente Krankheitserreger auf dem Vormarsch sind, ist es wichtig zu verstehen, wie Behandlungen die Entwicklung von Parasiten vorantreiben und wie diese Entwicklung in verschiedenen Teilen der Welt variieren kann“, sagt Professor Timothy JC Anderson, Ph.D. vom Texas Biomedical Research Institute der Hauptautoren des Papiers.

Chloroquin wurde in den 1950er Jahren zur Behandlung von Malaria entwickelt und weit verbreitet eingesetzt. Innerhalb weniger Jahre kam es zu Arzneimittelresistenzen, die sich zunächst in Südostasien und dann in den 1970er und 1980er Jahren in Afrika ausbreiteten. Chloroquin wurde durch eine Reihe anderer Malariamedikamente ersetzt, aber die Resistenzentwicklung bleibt eine Herausforderung bei der Bekämpfung der Parasiten. Im Jahr 2000 identifizierten Forscher ein Gen, den Chloroquin-Resistenztransporter (pfcrt), der sich entwickelte, um den Parasiten dabei zu helfen, Chloroquin aus einer Schlüsselregion ihrer Zellen zu transportieren, wodurch das Medikament unwirksam wurde.

„Dieses Resistenzgen, pfcrt, ist berüchtigt“, sagt Professor Michael Ferdig, Ph.D. von der University of Notre Dame und einer der Hauptautoren der Studie. „Zu finden, dass pfcrt einen Komplizen bei der Kriminalität hat, sollte keine Überraschung sein – Gene interagieren im Rahmen der Evolution ständig miteinander. Aber erst mit neuen Werkzeugen und unserem integrierten Ansatz konnten wir endlich den konkreten Täter ausfindig machen.“

Sechs Arten von Malariaparasiten infizieren den Menschen; Plasmodium falciparum gilt als das tödlichste. In diesem Artikel analysierten Forscher der Medical Research Council Unit The Gambia an der London School of Hygiene & Tropical Medicine und Mitarbeiter mehr als 600 P. falciparum-Genome, die zwischen 1984 und 2014 in Gambia gesammelt wurden. Der 30-Jahres-Datensatz ergab, dass Mutationen in Ein zweites Gen, das einen Aminosäuretransporter (AAT1) kodiert, stieg von 0 % Häufigkeit im Jahr 1984 auf 97 % Häufigkeit im Jahr 2014.

„Dies ist ein sehr klares Beispiel für natürliche Selektion in Aktion – diese Mutationen wurden bevorzugt und mit extrem hoher Häufigkeit in sehr kurzer Zeit weitergegeben, was darauf hindeutet, dass sie einen erheblichen Überlebensvorteil bieten“, sagt die Medical Research Council Unit The Gambia in London Alfred Amambua-Ngwa, Professor an der Fakultät für Hygiene und Tropenmedizin, Ph.D. und einer der ersten Autoren. „Die Mutationen in AAT1 spiegeln sehr genau die Zunahme der pfcrt-Mutationen wider. Vor diesem Hintergrund deutet dies stark darauf hin, dass AAT1 an der Chloroquinresistenz beteiligt ist.“

Teams von Texas Biomed, der University of Notre Dame und dem Seattle Children’s Research Institute arbeiteten zusammen, um experimentell zu bewerten, wie sich die Mutationen auf die Arzneimittelresistenz auswirken. Insbesondere führten die Forscher genetische Kreuzungen zwischen Chloroquin-empfindlichen und Chloroquin-resistenten Parasiten durch, die auf eine Beteiligung von AAT1-Mutationen schließen ließen. Mithilfe der CRISPR-Genbearbeitungstechnologie ersetzten Forscher die Mutationen in Parasitengenomen im Labor und beobachteten, dass sich dies auf die Arzneimittelresistenz auswirkte. Mitarbeiter der Universität Nottingham testeten die Funktion des Gens in Hefe und zeigten dabei auch, dass die Mutationen zu Arzneimittelresistenzen führten. Zu den kooperierenden Instituten gehörten auch das Wellcome Sanger Institute, die Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit und UT Health San Antonio.

„Dieses Projekt wäre ohne das Engagement mehrerer Mitarbeiter in den USA, Europa, Asien und Afrika nicht möglich gewesen“, sagt Ashley Vaughan, Ph.D., leitende Forscherin am Seattle Children’s Research Institute und eine der Hauptautoren der Studie. „Wir haben sehr unterschiedliche Methoden zusammengebracht, die alle zum gleichen Ergebnis kamen.“

Aber das Team hörte hier nicht auf. Zusätzliche Malaria-Genomdatensätze zeigten, dass die AAT1-Mutationen, die Resistenz verleihen, in Afrika verschwanden, nachdem Chloroquin dort nicht mehr verwendet wurde, was normalerweise erwartet wird. Ganz anders sieht es jedoch in Südostasien aus, wo die Mutationen bestehen bleiben.

„Unsere Analysen zeigten, dass Parasiten aus Afrika und Asien unterschiedliche pfaat1-Mutationen tragen, und unsere experimentellen Daten legen nahe, dass dies den Unterschieden zugrunde liegen könnte, die wir in der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen in Afrika und Asien beobachten“, sagt Dr. Ferdig.

Bemerkenswert ist, dass Forscher vor mehr als einem Jahrzehnt bei der Analyse verschiedener Malariaarten, die Nagetiere infizierten, herausfanden, dass dasselbe Gen an der Chloroquinresistenz beteiligt ist. „Das zeigt mir, dass die Malariaforscher bei Nagetieren und Menschen mehr reden müssen“, sagt Dr. Anderson.

David Conway, Ph.D., Professor an der London School of Hygiene & Tropical Medicine, betont, dass die Auseinandersetzung mit Arzneimittelresistenzen – bei Malaria und anderen Krankheitserregern – einen ganzheitlichen Ansatz sowohl bei der Arzneimittelentwicklung als auch bei der Krankheitserregerüberwachung erfordert. „Wir müssen uns darüber im Klaren sein, dass verschiedene Gene und Moleküle zusammenarbeiten, um Behandlungen zu überleben“, sagt er. „Deshalb ist die Betrachtung ganzer Genome und ganzer Populationen so wichtig.“