Studie deckt Mechanismen der Proteinfehlfaltung im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen auf

Ein Team der UT Southwestern hat einen Computeransatz entwickelt, um Mechanismen der Proteinfehlfaltung im Zusammenhang mit neurodegenerativen Erkrankungen aufzudecken. Die Studie, erschienen in Naturkommunikationbietet wichtige Einblicke, die helfen könnten, neue Behandlungen für Patienten zu identifizieren.

Die Studie analysierte Strukturen von Amyloidfibrillen, die aus Proteinen bestehen, die normalerweise löslich sind, sich aber auf eine Weise zusammengesetzt haben, die sie unlöslich und oft gefährlich macht. Viele Arten von Amyloiden sind mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert.

„Das Verständnis der Mechanismen der Amyloidfaltung wird dazu beitragen, neue Methoden zur Behandlung von Proteinfehlfaltungskrankheiten zu identifizieren“, sagte Lukasz Joachimiak, Ph.D., Assistenzprofessor für Biochemie und im Zentrum für Alzheimer und neurodegenerative Erkrankungen am Peter O’Donnell Jr. Brain der UTSW Institut. Dr. Joachimiak ist ein Effie-Marie-Cain-Stipendiat in medizinischer Forschung und Hauptautor der Studie.

Laut Dr. Joachimiak spielen Tau-Proteine ​​eine Schlüsselrolle in gesunden Gehirnzellen. Wenn sich ein Tau-Protein jedoch so fehlfaltet, dass bestimmte Motive freigelegt werden, die es ihm ermöglichen, sich selbst zu replizieren und auf sich selbst aufzubauen, richtet es Chaos im Gehirn an. Diese Anordnung von Proteinen erzeugt unterschiedliche Formen von aggregierten Tau-Proteinen, die mit neurodegenerativen Erkrankungen, die als „Tauopathien“ bekannt sind, in Verbindung gebracht werden. Die Studie untersuchte Konformationen von Krankheiten, die als Tauopathien klassifiziert sind, darunter Alzheimer und chronisch traumatische Enzephalopathie oder CTE.

Unter Verwendung von Tau als Modellprotein erlaubte ihnen der von den Forschern entwickelte Computeransatz, die Energetik von Wechselwirkungen in Strukturen von Amyloidfibrillen abzuschätzen. Indem sie dies auf 27 verschiedene Tau-Proteinstrukturen anwandten, deckten sie Netzwerke von Wechselwirkungen auf, die an der Stabilisierung verschiedener Amyloidfibrillenfalten beteiligt sind.

Diese Informationen wurden verwendet, um verschiedene Tauopathien basierend auf der Konformation der Fibrillenstruktur zu klassifizieren, was die Tür öffnete, um Tau-Sequenzen zu entwerfen, die nur eine einzige Konformation annehmen. Es wird angenommen, dass die Studie die erste ist, die die Auswirkungen von Mutationen auf die Stabilität der Fibrillenstruktur rechnerisch modelliert – eine Erkenntnis, die für die Entwicklung von Methoden zur Vorhersage dieser Strukturen allein aus der Proteinsequenz von entscheidender Bedeutung sein wird.

„Wir wenden diese Methoden an, um die Faltung anderer amyloidbildender Proteine ​​zu kontrollieren, die normale biologische Prozesse anleiten, damit sie beginnen, sie zu manipulieren“, sagte Dr. Joachimiak.

Die Studie verbindet die des Teams vorherige Arbeit die sich auf den Prozess der Fehlfaltung in einem einzelnen Tau-Molekül mit Amyloid-Fibrillen-Konformationen im Endstadium konzentrierten, die nach Ausbruch der Krankheit beobachtet wurden.