Studie beschreibt Mechanismus, der die Aktivität des Gedächtnisgens reguliert

Es ist bekannt, dass das Protein PKMzeta mit der Bildung des Langzeitgedächtnisses assoziiert ist. Neurologische Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit sowie Depressionen und Alterung korrelieren mit verringerten Spiegeln dieses Proteins im Gehirn. Forscher, die mit Institutionen in Brasilien und den Vereinigten Staaten verbunden sind, haben nun einen Mechanismus entdeckt, der hilft, den Zusammenhang zu erklären, und der den Weg für zukünftige medizinische Innovationen ebnen könnte. Über ihre Studie wird in einem in der Zeitschrift veröffentlichten Artikel berichtet Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Genregulatorische Mechanismen.

Um den Mechanismus zu verstehen, nutzten die Forscher die Epigenetik, die Wissenschaft, wie Umweltreize die Genexpression aktivieren oder hemmen, ohne die DNA-Sequenz zu verändern. Eine häufig von Forschern angewandte epigenetische Technik ist das Gen-Silencing durch DNA-Methylierung, bei der einem bestimmten Abschnitt eines Gens Methylgruppen hinzugefügt werden, um dessen Transkription zu verhindern. Beispielsweise kann die Methylierung der DNA-Sequenz eines Gens das Gen ausschalten, sodass es kein Protein bildet.

In dem Artikel erinnern die Autoren daran, dass das Protein CREB1 im zentralen Nervensystem normalerweise an einen Abschnitt des Gens PKMzeta bindet, sodass es das gleichnamige Protein exprimiert. Die Studie zeigte jedoch, dass die Hypermethylierung dieses Genstücks zu deutlich niedrigeren Spiegeln des Proteins PKMzeta führte.

„Unsere Analyse ergab, dass die DNA-Methylierung die Expression dieses Gens reguliert, das bei mehreren Pathologien eine Rolle spielt“, sagte Deborah Schechtman, Letztautorin des Artikels und Professorin am Institut für Chemie (IQ-USP) der Universität São Paulo in Brasilien . „Ich glaube, wenn die Grundlagenforschung gut gemacht ist, liefert sie wichtige Informationen für die Arzneimittelentwicklung und fortschrittliche Therapien.“

Innerhalb der DNA

Dimitrius Pramio, Erstautor des Artikels und Ph.D. Kandidat in Biochemie am IQ-USP, beschrieb die in der Studie verwendeten Materialien, von denen einige dank Partnerschaften mit der Yale University und der SUNY Upstate Medical University in den USA erhalten wurden. „Die Materialien umfassten Datenbanken, menschliche Zellen, die von Patienten isoliert oder im Labor modifiziert wurden, und tierische Zellen“, sagte er.

Es wurden mehrere Tests durchgeführt, um festzustellen, ob die Methylierung des PKMzeta-Gens zu einem Abfall des von ihm produzierten Proteins führen würde, wobei Medikamente verwendet wurden, die in die DNA-Methylierung eingreifen, und die Gen-Editing-Technik CRISPR. In diesem Fall verhinderten Veränderungen am Gen PKMzeta die ordnungsgemäße Bindung des Proteins CREB1. „Die Produktion des Proteins PKMzeta ist dadurch tatsächlich zurückgegangen“, sagt Schechtmann.

Die Ergebnisse bestätigten, dass das fragliche Gen CREB1 benötigt, um die Produktion des Proteins PKMzeta auszulösen, und dass die DNA-Methylierung den Rückgang des Proteinspiegels erklärt.

Die Autoren analysierten auch die Rolle anderer Gene im Zentralnervensystem, um zu sehen, ob sie durch diesen Prozess der DNA-Hypermethylierung, der die CREB1-Bindung verhinderte, gehemmt wurden. „Wir wollten herausfinden, ob der Prozess globaler abläuft“, sagte Schechtman.

Wenn die Expression anderer Gene neben PKMzeta von diesem Muster der DNA-Methylierung betroffen ist, muss dies besonders relevant für Hirnveränderungen sein, die möglicherweise mit Pathologien einhergehen, und die Autoren zeigten, dass der Mechanismus nicht auf das Protein PKMzeta beschränkt ist.

Nächste Schritte

Aus dieser Studie ergaben sich mehrere Wege nach vorn. Eine wäre, andere Gene zu analysieren, die von diesem Prozess der DNA-Methylierung betroffen sind, der die CREB1-Bindung hemmt, um zu sehen, welche Rolle sie im Organismus spielen, sowie ihre mögliche Assoziation mit Krankheiten.

Eine andere Möglichkeit wäre zu verstehen, was das Protein PKMzeta eigentlich im zentralen Nervensystem bewirkt. „Wir wissen, dass es am Gedächtnis beteiligt ist, aber wie funktioniert das im Detail? Das ist eine relevante Frage“, sagte Schechtman.

Für Pramio ist es außerdem wichtig, den Mechanismus in genaueren Modellen zu testen. Beispielsweise könnten bestimmte Hirnregionen analysiert werden, ebenso Tiermodelle von Krankheiten wie Alzheimer und Depressionen. „Andere Studien haben gezeigt, dass die Verwendung bestimmter Antidepressiva in Tiermodellen für Depressionen die Expression des Gens PKMzeta wiederherstellt, wenn es gehemmt ist, aber sie haben die DNA-Methylierung nicht untersucht“, sagte er.

Andere Bedingungen könnten ebenfalls untersucht werden. Schechtman zum Beispiel arbeitet an chronischen Schmerzen, und es besteht die Möglichkeit, dass das Gen PKMzeta aufgrund seiner Beteiligung am synaptischen Umbau von Neuronen an solchen Erkrankungen beteiligt sein könnte. „Die Studie hat viele Fragen und Hypothesen aufgeworfen“, sagte sie.

Laut Pramio könnten Fortschritte in diesen Forschungslinien in Zukunft zur Entwicklung neuer Behandlungen beitragen, was angesichts der Herausforderungen, die diese Erkrankungen für Ärzte darstellen, besonders wichtig für Depressionen und Alzheimer wäre.