Strukturelle und biochemische Grundlagen der Methylmalonat-Semialdehyd-Dehydrogenase ALDH6A1

ALDH6A1, ein Mitglied der ALDH-Familie, spielt eine entscheidende Rolle in den Abbauwegen von Valin und Thymin. Eine Fehlregulation der ALDH6A1-Expression wurde mit einer Vielzahl von Krankheiten in Verbindung gebracht. Methylmalonat-Semialdehyd-Dehydrogenase-Mangel (MMSDH-Mangel), eine autosomal rezessive Erkrankung, entsteht durch Mutationen im ALDH6A1-Gen. Darüber hinaus hat sich ALDH6A1 als Biomarker für verschiedene schwere Krebsarten herausgestellt. Trotz seiner Bedeutung sind die strukturellen und biochemischen Mechanismen von ALDH6A1 noch wenig erforscht.

In einer Studie veröffentlicht im Tagebuch Medizin Plus, Forscher identifizierten einen strukturellen und biochemischen Mechanismus von ALDH6A1. Eine Strukturanalyse von ALDH6A1 in seiner Apo-Form mit einer Auflösung von 2,75 Å deckte eine tetramere Architektur mit eng wechselwirkenden Monomeren auf. Ihre Ergebnisse zeigten auch, dass Alda-1, ein Agonist von ALDH2, auch die ALDH6A1-Aktivität steigerte.

Darüber hinaus zeigten die Autoren, dass ALDH6A1 im Vergleich zu ALDH2 ein einzigartiges Bindungsmodell mit NAD+ aufwies. Diese Erkenntnisse könnten vielversprechend für die Entwicklung gezielter Therapien sein, die auf die Wiederherstellung der ALDH6A1-Aktivität abzielen und so einen potenziellen Nutzen für Personen bieten, die von damit verbundenen Krankheiten betroffen sind.

„Unsere Arbeit identifiziert zum ersten Mal die Struktur der ALDH6A1-Apo-Form, den Interaktionsmechanismus zwischen ALDH6A1 und NAD+ durch molekulares Andocken und Alda-1 als Agonist für ALDH6A1“, sagte der korrespondierende Autor Dr. Xiaodong Luan. „Die Untersuchung des strukturellen und biochemischen Mechanismus von ALDH6A1 könnte den Grundstein für die Entwicklung gezielter Therapien zur Wiederherstellung der ALDH6A1-Aktivität legen, was möglicherweise Personen zugute kommt, die von damit verbundenen Krankheiten betroffen sind.“