Strukturelle Einblicke in den Aufbau von Zilien

Zilien, die kleinen „Härchen“, die an fast allen Zellen des menschlichen Körpers befestigt sind, spielen eine Rolle bei verschiedenen Zellfunktionen und verursachen Krankheiten, die Ziliopathien genannt werden, wenn sie defekt sind. Forscher aus der Gruppe von Patrick Matthias und der FMI-Plattform für Strukturbiologie bestimmten mit nahezu atomarer Auflösung die Struktur eines Proteinkomplexes, der eine wesentliche Rolle beim Aufbau von Zilien spielt – und Ziliopathien verursacht, wenn er mutiert ist.

Zilien sind haarähnliche Strukturen, die sich von der Oberfläche fast aller Zelltypen des menschlichen Körpers erstrecken. Zilien sind nicht nur „Motoren“, die den Zellantrieb und die Flüssigkeitsbewegung ermöglichen, sondern fungieren auch als Zellantennen, um Umwelthinweise zu erkennen, beispielsweise während der Entwicklung, und sind für die Signalweiterleitung unerlässlich.

Aufgrund ihrer entscheidenden Funktionen führen genetische Defekte in Zilien zu mehr als 30 erblichen Erkrankungen des Menschen, die als Ziliopathien bezeichnet werden. Dazu gehören Erkrankungen einzelner Organe und komplexe Syndrome, die sich als Hydrozephalie, Unfruchtbarkeit, Atemprobleme, Erkrankungen des Auges, des Herzens, der Niere und mehr äußern können. Die Identifizierung der Komponenten, die an Zilien-spezifischen Funktionen beteiligt sind, und der molekularen Mechanismen, die den verschiedenen Ziliopathien zugrunde liegen, wird wahrscheinlich die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien erleichtern.

Ziliopathien werden häufig durch Defekte in der Zilienanordnung verursacht, ein Prozess, der als Ziliogenese bezeichnet wird. Dieses komplexe Ereignis unterliegt einer strengen räumlichen und zeitlichen Regulierung und umfasst Dutzende von Proteinen. Drei Proteine ​​namens CPLANE-Proteine ​​spielen eine besonders wichtige Rolle bei der Steuerung der Ziliogenese, über sie ist jedoch wenig bekannt.

Gerasimos Langousis, Postdoc im Labor von Patrick Matthias, und Kollegen von der FMI-Plattform für Strukturbiologie verwendeten Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM), um CPLANE zu untersuchen. Sie zeigten, dass sich die drei Proteine ​​zu einem Komplex zusammenfügen, den sie den CPLANE-Komplex nennen. Sie bestimmten die Struktur – mit nahezu atomarer Auflösung – des Komplexes aus Mensch und Maus, der an eine kleine Rab-GTPase gebunden ist, ein Enzym, das für die Regulierung der Zellaktivität unerlässlich ist. Sie untersuchten auch, wie der Komplex an Phospholipide bindet, die Schlüsselkomponenten von Zellmembranen (wo die Zilien verankert sind) und was bei Ziliopathien schief gehen kann. Sie konnten zeigen, dass ein CPLANE-Mutantenprotein der Ziliopathie eine veränderte Phospholipidbindung aufweist.

Diese Ergebnisse verdeutlichen, wie der CPLANE-Komplex die Lipidbindung und die Rab-Signalgebung orchestriert. Die Studie, erschienen in Wissenschaftliche Fortschritteliefert wichtige strukturelle und funktionelle Einblicke in den rätselhaften Prozess der Ziliogenese sowie neue molekulare Begründungen für Ziliopathien.