von KeAi Communications Co.
Proteine der Bcl-2-Familie sind hochkonservierte Moleküle, die eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Freisetzung apoptotischer Proteine aus Mitochondrien spielen. Sie besitzen Bcl-2-Homologiedomänen (BH), die sich sowohl durch Sequenz- als auch durch Strukturähnlichkeiten auszeichnen und für ihre Interaktionen und Funktionen wesentlich sind.
Die antiapoptotischen Mitglieder dieser Familie, darunter Bcl-2, Bcl-XL und Mcl-1, verfügen über vier BH-Domänen (BH1 bis BH4). Andererseits haben proapoptotische Multi-BH-Mitglieder wie Bax, Bak und Bok auch vier BH-Domänen.
Im Gegensatz dazu besitzen reine BH3-Mitglieder wie Bid und Bim nur die BH3-Domäne. Einige reine BH3-Proteine haben die Fähigkeit, Bax und Bak direkt zu aktivieren, was zu deren Homooligomerisierung und der Bildung von Poren in der mitochondrialen Außenmembran (MOM) führt. Dieser Prozess ist entscheidend für die Regulierung der Apoptose.
Überraschenderweise weisen die Strukturen der anti- und proapoptotischen Multi-BH-Proteine bemerkenswerte Ähnlichkeiten auf. Die Hauptfrage besteht in der Möglichkeit, anti-apoptotisches Bcl-2 in pro-apoptotische Proteine umzuwandeln, die Bax ähneln, indem wichtige Strukturelemente innerhalb von Bcl-2 modifiziert werden.
Um dieses Problem anzugehen, untersucht eine Gruppe von Forschern aus China und den USA den Mechanismus der Apoptose, der durch strukturelle Instabilitätsmutationen im mitochondrialen Protein Bcl-2 ausgelöst wird.
Die Forscher führten Mutationen an kritischen Aminosäuren innerhalb einer hochkonservierten Domäne des Bcl-2-Proteins durch. Sie fanden heraus, dass Glutamat an Position 152 (E152) im Bcl-2-Protein eine entscheidende Rolle bei der Regulierung seiner Funktionalität spielt. Mutationen bei E152 (E152A, E152C, E152S) konnten Apoptose auslösen, indem sie Cytochrom c aus Mitochondrien in Zellen freisetzten, denen Bax und Bak fehlten.
„Interessanterweise bildete sich eine multimere Struktur in der mitochondrialen Außenmembran, als die Transmembranregion des Bcl-2-Proteins herausgeschnitten und E152-Mutationen eingeführt wurden. Diese strukturelle Veränderung legte mehr BH3-Domänen frei, was letztendlich zu einer proapoptotischen Funktion führte.“ sagte Jialing Lin, Korrespondent der in veröffentlichten Studie Mitochondriale Kommunikation.
Weitere Mechanismusstudien zeigten, dass die Mutation von E152 die Bildung von Wasserstoffbrückenbindungen mit K22 und S105 verhindern konnte, wodurch die strukturelle Stabilität von Bcl-2 verringert wurde, und dass die Mutanten von K22 und S105 auch ähnliche proapoptotische Funktionen hatten wie die Mutante E152. Folglich fanden die Forscher durch In-vitro-Liposomenexperimente heraus, dass sowohl WT-Bcl-2- als auch E152S-Mutantenproteine durch tBid vermittelte große Poren bilden können, die die Freisetzung von Molekülen von etwa 10 kD in der Membran regulierten.
„Unsere Studie trägt zur bestehenden Literatur zur Apoptose bei“, sagt Mitautor Quan Chen. „Es stellt neue Konzepte und potenzielle Wege für die Entwicklung adjuvanter Medikamente gegen Bcl-2 als Ansatz zur Krebsbehandlung vor.“
Mehr Informationen:
Ping Gao et al., Strukturdestabilisierende Mutationen lösen eine intrinsische Perforationsaktivität von antiapoptotischem Bcl-2 in der Mitochondrienmembran aus, was den apoptotischen Zelltod ermöglicht. Mitochondriale Kommunikation (2023). DOI: 10.1016/j.mitoco.2023.08.001
Bereitgestellt von KeAi Communications Co.