Stoffwechselprotein erklärt, wie Fliegen „gesunde“ Nahrung auswählen

Viele Tiere, einschließlich Menschen, bevorzugen eine nährstoffausgewogene Ernährung. Unter allen essentiellen Nährstoffen müssen mehrzellige Organismen die Bausteine ​​von Proteinen, Aminosäuren genannt, verbrauchen, um eigene Proteine ​​aufzubauen. Menschen können anhand der Nährwertkennzeichnungen entscheiden, welche Lebensmittel für sie am besten geeignet sind, aber es ist weniger klar, woher andere Tiere von Natur aus „wissen“, welche Lebensmittel sie benötigen, um zu funktionieren.

„Unsere übergreifende Frage lautet: ‚Wie spüren Tiere die Nährstoffverfügbarkeit in ihrer Nahrung, um ihr eigenes Wachstum zu regulieren?’“, sagte Xin Gu, ein ehemaliger Doktorand am Whitehead Institute.

Ein neues Papier, veröffentlicht am 20. Juli in Natur und unter der Leitung von Gu und Koautor Patrick Jouandin, einem Postdoktoranden in Harvard im Labor des Experten für Fliegengenetik und Harvard-Professor Norbert Perrimon, zeigt, dass eine Familie von Proteinen namens Sestrins es Fliegen ermöglicht, das Vorhandensein der essentiellen Aminosäure Leucin zu spüren – und zu wählen Lebensmittel mit höheren Mengen des Nährstoffs. Das Protein interagiert auch mit Stoffwechselwegen, um den Fliegen zu helfen, Wege zu finden, damit umzugehen, wenn Leucin knapp ist.

In den letzten Jahren haben Forscher des Whitehead Institute die Rolle von Sestrin-Proteinen in kultivierten Zellen sowie in Mäusen untersucht und sich darauf konzentriert, wie diese Proteine ​​mit dem wichtigen Wachstumsregulator mTOR1 interagieren, um das Vorhandensein oder Fehlen von Leucin zu vermitteln. Die Forscher beschlossen, das System in der Fruchtfliege Drosophila melanogaster zu untersuchen, weil Fliegen nur ein Sestrin-Protein haben, während Säugetiere drei haben, was sauberere Experimente zur spezifischen Rolle dieser Familie ermöglicht. Fliegen haben auch eine kürzere Lebensdauer und mehr Nachkommen, was es einfacher macht, groß angelegte experimentelle Ergebnisse zu sammeln.

Fliegen-Sestrin bindet wie bei Mäusen an Leucin. Wenn der Leucinspiegel sinkt, bindet Sestrin den Proteinkomplex GATOR2, wodurch der mTOR-Signalweg effektiv ausgeschaltet und der Stoffwechsel verlangsamt wird. Die Forscher argumentierten, dass Sestrins Fähigkeit, mTORC1 zu unterdrücken, wenn er mit einem Leucinmangel konfrontiert ist, sich entwickelt hatte, um den Tieren zu helfen, sich an Diäten anzupassen, denen der Nährstoff fehlt, wahrscheinlich weil Fliegen, die Leucin wahrnehmen könnten, den mTOR-Weg abschalten und Autophagie, eine Art zelluläres, aktivieren könnten Recyclingprozess. Dadurch können sie Nährstoffe sparen und länger überleben.

Gu und Jouandin begannen ihre Untersuchung mit der Herstellung von Fliegenlarven, bei denen das Gen für Sestrin so mutiert war, dass das Protein nicht in den Zellen der Fliegen hergestellt werden konnte. Anschließend fütterten sie diese mutierten Fliegen zusammen mit normalen Fliegen mit einer leucinfreien Diät. Einen kleinen Rückschlag erlitten die Forscher, als sich herausstellte, dass jede Larve, unabhängig vom Genotyp, innerhalb von zwei bis drei Tagen starb. Aber das machte Sinn, da Leucin ein essentieller Nährstoff für das Larvenwachstum ist.

Die Forscher versuchten es erneut mit Nahrung, die etwa 1/10 der normalen Menge an Leucin enthielt, und dieses Mal fanden sie heraus, dass normale Larven mit dieser Diät viermal wahrscheinlicher überlebten als Sestrin-Knockouts; Wenn normalen Larven Leucin entzogen wurde, überlebten etwa 40 Prozent von ihnen bis ins Erwachsenenalter. Als die Sestrin-mutierten Fliegen mit einer leucinfreien Diät gefüttert wurden, erging es ihnen viel schlechter – nur 10 Prozent überlebten.

Als nächstes wollten die Forscher testen, ob das Vorhandensein von Sestrin-Proteinen Fliegen dabei hilft, eine Entscheidung darüber zu treffen, welche Lebensmittel sie lieber essen würden. Die Forscher richteten ein Fliegenbuffet ein, bei dem sie den Fliegen eine Auswahl an Äpfeln anboten, die mit einer Leucinlösung oder mit Wasser bestrichen wurden. Normale Fliegen entwickelten in etwa sechs Stunden eine Vorliebe für die Leucinäpfel. Fliegen ohne Sestrin konnten den Unterschied nicht erkennen.

Da die Fliegen lange brauchten, um diese Vorliebe zu entwickeln, schlussfolgerten die Forscher, dass der Mechanismus komplexer sein muss als nur der Geschmack. (Außerdem schmeckt Leucin vielleicht sowieso nicht einmal so gut. „Es ist eigentlich ziemlich interessant, weil Leucin selbst, wenn Sie es jemals probieren, ziemlich bitter ist“, sagte Gu. „Es ist keine der leckersten Aminosäuren, zumindest für Menschen. „)

Die zusätzliche Zeit, die die Fliegen brauchten, um ihre Wahl zu treffen, deutete darauf hin, dass die Fliegen eine andere Art von Verlangen nach Leucin verspürten. „Ich könnte mir vorstellen, dass es ein sehr ähnliches Gefühl wie ein Verlangen ist, wie dieser innere Hunger“, sagte Gu. „Ihre Organe, Ihr Darm und vielleicht einige andere Zellen in Ihrem Körper sagen Ihnen: ‚Wir haben diese Art von Nährstoff schon eine Weile nicht mehr zu uns genommen.'“

Die Forscher wussten auch, dass sich die Ernährung von Fliegen auf ihre Eierstöcke und die Anzahl der Eier, die sie produzieren, auswirken kann, und beschlossen, den Beitrag von Sestrin zu diesem Teil des Lebenszyklus der Fliegen zu untersuchen. Fliegen, denen ein funktionierendes Sestrin-Gen fehlt – und daher die Fähigkeit, Leucin und eine konstitutiv niedrigere mTORC1-Aktivität zu erkennen – produzierten weniger Eier als normale Fliegen. Darüber hinaus legten Fliegen, die Leucin wahrnehmen konnten, ihre Eier lieber auf Nahrung, die den Nährstoff enthielt, während Fliegen, die Leucin nicht wahrnahmen, eine geringere Präferenz hatten.

Gu und Jouandin gingen dann noch einen Schritt weiter, um zu sehen, ob es bestimmte Zelltypen gibt, die für den Leucin-Sensorprozess besonders wichtig sind. Sie fanden heraus, dass die Senkung des Sestrinspiegels in Gliazellen – den Zellen im Körper, die Informationen und Nährstoffe an die Neuronen im Gehirn übermitteln – ausreichte, um die Vorliebe der Fliegen für mit Leucin versetzte Äpfel zu verringern. „Eine Sache, die wir herausfinden wollen, ist, wie die Gliazellen die nachgeschalteten Neuronen beeinflussen, die für die Unterscheidung zwischen zwei Arten von Ernährung verantwortlich sind“, sagte sie.

Diese Studien befassten sich nur mit der eigenen Genetik der Fliegen, aber Gu und Jouandin interessierten sich auch dafür, wie Nährstofferkennungssysteme insgesamt integriert sind, da eine aufregende zukünftige Richtung darin besteht, andere Arten von Nährstoffen – wie Leucin – zu identifizieren, die diese Art von Direktheit haben Auswirkungen auf die Lebensmittelauswahl. „Wenn es andere Nährstoffe gibt [that affect decision-making this way] Wir wollen wissen, was die Sensoren dafür sind und wie sich diese Sensoren zusammen mit Sestrin auf das Verhalten der Tiere auswirken?“, Sagte Gu.

„Der Stoffwechsel als Feld ist wirklich kompliziert, weil ein einziger Nährstoff potenziell Hunderte von verschiedenen Rollen haben kann“, sagte Jouandin. „Es braucht langwierige und sorgfältige Ansätze, um wirklich nachweisen zu können, dass ein bestimmter Nährstoff für diese eine Sache nützlich sein wird – und das nur für einen Organismus. Deshalb ist es wichtig, alle diese Nährstoffe einzeln zu untersuchen.“