Störung der Zellmembranen und Störung der Eisenionenhomöostase

In einer Studie wurde zunächst eine Bibliothek kleiner Moleküle bestehend aus 40 Verbindungen, insbesondere N-substituiertem Maleimid und seinen Derivaten, gescreent veröffentlicht im Tagebuch Pilzkundedas von Prof. Ying Li (Medizinische Universität Xuzhou), Prof. Zuobin Zhu (Medizinische Universität Xuzhou) und Prof. Wenqiang Chang (Universität Shandong) geleitet wurde.

Darunter wurden zwölf Maleimide, jedes mit einer unterschiedlichen N-Schutzgruppe, mithilfe von Ringöffnungs- und Ringschlussreaktionen unter Beteiligung verschiedener Amine und Maleinsäureanhydrid synthetisiert. Darüber hinaus wurde eine Reihe von 28 neuen Lamellarin-Analoga mit einer Maleimid-Ringstruktur unter Verwendung eines Oxidationsmittels synthetisiert [3 + 2] Cycloadditions-Aromatisierungskaskadenstrategie. Die Verbindungen wurden untersucht, um ein neues Maleimid-Analogon (MPD) mit antimykotischer Aktivität zu entdecken.

Anschließend analysierten sie die Sicherheit von MPD, das eine geringe Toxizität für Säugetierzelllinien aufweist und weniger wahrscheinlich neurologische Schäden und Nephrotoxizität verursacht. Die antimykotische Aktivität und Sicherheit von MPD stützten die weitere Untersuchung seines antimykotischen Mechanismus.

Sie fanden heraus, dass MPD möglicherweise einen Einfluss auf die Eisenionenhomöostase von Pilzzellen hat, da MPD empfindlicher auf den Wildtyp-Knockout-Stamm Saccharomyces cerevisiae (aft2Δ) reagiert. MPD senkte tatsächlich den intrazellulären Eisenspiegel in Zellen von Candida albicans, wie durch Färbung mit Eisenionensonden analysiert wurde.

Die Abnahme der Eisenkonzentration führt zu einer Verringerung der Synthese von Ergosterol, einem wichtigen Bestandteil der Zellmembranen von Pilzen, was zu einer erhöhten Permeabilität und einer verringerten Flussordnung der Zellmembranen von Pilzen führt. In diesem Fall sterben die Pilzzellen zusammen mit dem Austreten von intrazellulärer Trehalose schließlich ab. Sie zeigten auch die antimykotische Wirkung von MPD in vivo anhand des Caenorhabditis elegans-Candida albicans-Infektionsmodells.

Die Ergebnisse belegen daher die Wirksamkeit von MPD als neuartiges Antimykotikum und unterstreichen sein Potenzial als vielversprechende Option für die Behandlung klinischer Candidiasis. Die Studie enthüllt auch den Mechanismus, durch den Maleimid-Derivate ihre antimykotische Wirkung entfalten.