Stammzellmodell bietet ersten Einblick in die frühe menschliche Entwicklung

Es ist einer der prägendsten Momente des Lebens – dieser entscheidende Schritt in der Embryonalentwicklung, wenn sich ein undeutlicher Zellball in die geordnete dreischichtige Struktur neu ordnet, die die Bühne für alles Kommende bereitet. Dieser entscheidende Prozess, auch Gastrulation genannt, findet in der dritten Woche der menschlichen Entwicklung statt.

„Gastrulation ist der Ursprung unserer eigenen Individualisierung, die Entstehung unserer Achse“, sagt Ali Brivanlou von Rockefeller. „Es ist der erste Moment, der unseren Kopf vom Hintern trennt.“

Die Beobachtung der molekularen Grundlagen dieses entscheidenden Ereignisses würde einen großen Beitrag dazu leisten, Wissenschaftlern dabei zu helfen, Fehlgeburten und Entwicklungsstörungen zu verhindern. Die Untersuchung der menschlichen Gastrulation hat sich jedoch als sowohl technologisch schwierig als auch ethisch kompliziert erwiesen, und daher hatten aktuelle Ansätze nur begrenzten Erfolg bei der Erweiterung unseres Verständnisses der frühen menschlichen Entwicklung.

Jetzt haben Brivanlou und Kollegen gezeigt, wie ein als Blastoid bekanntes Stammzellmodellsystem die Untersuchung der Nuancen der menschlichen Gastrulation in Gegenwart extraembryonaler Zelltypen vor der Implantation ermöglichen kann. Ihre Studieveröffentlicht in Stammzellberichtebeschreibt das wissenschaftliche und klinische Potenzial dieser neuen Plattform.

„Die Gastrulation war eine enorme Black Box. Wir hatten uns in diesem Stadium noch nie gesehen“, sagt Brivanlou. „Das bringt uns näher an das Verständnis, wie wir beginnen.“

Eine bessere Blastozyste

Vor der Einnistung ist ein Embryo eine Kugel aus etwa 250 Zellen, die als Blastozyste organisiert ist. Es war schwierig, diesen schwer fassbaren Zellball direkt zu untersuchen, daher entwickelten Wissenschaftler Blastoide – stammzellbasierte Blastozystenmodelle. Blastoide können geklont, experimentell manipuliert und programmiert werden, sodass Wissenschaftler identische Blastoide immer wieder untersuchen können.

Die Frage war, ob Blastoide in vitro gastrulieren konnten. Im Gegensatz zu einer Blastozyste in vivo, die in der Gebärmutter herumrollt, bis sie sich am mütterlichen Gewebe festsetzt, waren Blastoide gut darin, den Zellballen zu modellieren, aus dem Leben entsteht. Es blieb jedoch unklar, ob dieses In-vitro-Modell spätere Stadien der menschlichen Entwicklung modellieren könnte. Bis Brivanlou eine Plattform entwickelte, die es Blastoiden ermöglichte, sich in vitro anzuheften und so zur Gastrulation zu gelangen.

„Wir konnten dann zum ersten Mal mit hoher molekularer Auflösung beobachten, wie die Epiblast-Symmetrie gebrochen wird, was durch die BRA-Expression gekennzeichnet ist“, sagt Riccardo De Santis, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Brivanlou-Labor und Hauptautor der Studie. „Dies ermöglichte uns, detailliertere Fragen zu den frühesten Momenten des Lebens zu stellen.“

Mit dieser beispiellosen Klarheit beobachtete das Team direkt zwei Schlüsselmomente der Gastrulation: das erste Ereignis, das die Symmetrie des Epiblasten durchbrach, und das Auftauchen der molekularen Marker des Primitivstreifens und des Mesoderms bei der In-vitro-Anheftung.

Der Primitivstreifen ist eine Struktur, die den Beginn der Gastrulation markiert und den Grundstein für die drei Primärschichten des Embryos legt. Eine dieser Schichten, das Mesoderm, entsteht während der Gastrulation und bildet die Grundlage für Muskeln, Knochen und das Kreislaufsystem. Das Team entdeckte, dass sie bereits sieben Tage nach der Anheftung mithilfe molekularer Marker die früheste Signatur eines entstehenden Primitivstreifens und mesodermaler Zellen erkennen konnten.

Um ihre Ergebnisse zu bestätigen, verglich das Team die Blastoid-Ergebnisse auch mit Daten von in vitro befestigten menschlichen Embryonen und zeigte, dass Blastoiden in vitro dieselben Gene exprimieren wie ein normaler Embryo in diesem Stadium in vivo, ein starker Beweis für die Leistungsfähigkeit von Blastoiden Modelle für die menschliche Embryonalentwicklung.

Das Team betonte die Leistungsfähigkeit des in vitro angebundenen Blastoidsystems des Labors weiter und demonstrierte damit, dass Pfade, die den Aufstieg des Primitivstreifens und des Mesoderms in vivo regulieren, auch die Symmetriebrechung der Blastoiden in vitro regulieren – und das alles nur mit Stammzellen. abgeleitete Blastoidmodelle.

Unterwegs zeigte das Team auch, dass die Gastrulation in vitro am 12. Tag beginnen kann, also früher als bisher angenommen. „Das wird die Lehrbücher verändern“, sagt Brivanlou. „Wir haben dazu beigetragen, die molekulare Signatur und den Zeitpunkt des Beginns der Gastrulation bei der In-vitro-Anbindung neu zu definieren.“

Therapeutische Möglichkeiten

Die Ergebnisse zeigen, dass Blastoide in Kombination mit der einzigartigen Bindungsplattform des Brivanlou-Labors nun in der Lage sind, Einblicke in die frühe menschliche Entwicklung zu vermitteln, die lange Zeit unzugänglich waren. De Santis stellt sich eine Zukunft vor, in der Blastoid-basierte Forschung zu Fortschritten bei der Diagnose und Behandlung von Entwicklungsstörungen führt oder Einblicke in mögliche Ursachen früher Fehlgeburten während der Gastrulation bietet.

„Viele Paare können keine Kinder bekommen, weil sich der Embryo nicht richtig einnistet, und in den ersten Wochen der Schwangerschaft kommt es zu vielen Fehlgeburten“, erklärt De Santis. „Wir verfügen jetzt über ein Modellsystem, das uns helfen kann, den molekularen Mechanismus zu verstehen, der darüber entscheidet, ob eine Schwangerschaft erfolgreich ist oder nicht.“

In naher Zukunft hofft De Santis, diese Methode mit maschinellem Lernen zu kombinieren, um Schwangerschaftsausgänge und den Verlauf von Entwicklungsstörungen vorherzusagen, indem beobachtet wird, wie Modellblastoide, die mit bestimmten genetischen Ausstattungen hergestellt wurden, in vitro abschneiden.

„Ein besseres Verständnis der Gastrulation – und die Möglichkeit, sie mit einem zuverlässigen Modellsystem zu untersuchen – wirkt sich auf alles aus, vom Überleben des Fötus über Autismus bis hin zur Neurodegeneration“, sagt De Santis.