Stammzellforschung ebnet den Weg zur Regeneration der Skelettmuskulatur

Forscher am Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research an der UCLA sind der Entwicklung von Stammzelltherapien zur Regeneration der Skelettmuskulatur beim Menschen einen Schritt näher gekommen. Durch die Arbeit an Mäusen entdeckte das UCLA-Team, wie man im Labor gezüchtete Muskelstammzellen dazu bringen kann, im Muskelgewebe zu verbleiben und neue Muskeln zu bilden.

Ihr Studium ist veröffentlicht im Tagebuch Naturzellbiologie.

Gesundes erwachsenes Muskelgewebe verfügt über eine starke Fähigkeit, sich selbst zu reparieren, was erklärt, warum Muskelkater nach einem harten Training in der Regel nicht länger als ein paar Tage anhält und warum zerrissene oder angespannte Muskeln kaum medizinische Eingriffe erfordern, um zu heilen. Aber Forscher haben lange darum gekämpft, im Labor gezüchteten Stammzellen die gleiche Regenerationsfähigkeit zu verleihen, um Behandlungen für Menschen zu entwickeln, deren Muskeln nicht von selbst heilen können – zum Beispiel im Fall von Krankheiten wie der Duchenne-Muskeldystrophie sowie bei schwere Muskelverletzungen und altersbedingter Muskelschwund.

Seit Jahren versuchen Forscher, menschliche pluripotente Stammzellen – die zu jedem Zelltyp im Körper werden können – so zu steuern, dass sie Skelettmuskelstammzellen erzeugen, die in lebenden Muskeln ordnungsgemäß funktionieren und Muskelfasern regenerieren können. Die meisten dieser Studien beschränkten sich jedoch auf Laborschalen. Um die Funktion und das Potenzial dieser Zellen besser zu verstehen, transplantierten die UCLA-Forscher sie in die Muskeln von Mäusen.

„Dies war ein enormer Aufwand, bei dem die menschlichen Zellen, die seit langem untersucht wurden, in einer Schale funktionell getestet wurden“, sagte April Pyle, UCLA-Professorin für Mikrobiologie, Immunologie und Molekulargenetik und Inhaberin des George and Nouhad Ayoub Centennial Chair in Life Sciences Innovation.

Das Überleben der Zellen, so fanden die Wissenschaftler heraus, hängt von komplexen molekularen Signalen aus der Umgebung um sie herum ab – der sogenannten Stammzellen-„Nische“. Als die Forscher die optimale Nische für im Labor gezüchtete Muskelstammzellen schufen und dabei unter anderem vorhandene Stammzellen entfernten, überlebten die transplantierten Zellen mehr als vier Monate und waren in der Lage, Muskeln bei aufeinanderfolgenden Verletzungen zu reparieren.

„Wir wissen jetzt viel mehr darüber, wie wir Muskelstammzellen in ihrer Nische unterstützen können, damit sie die Muskelregeneration steuern können“, sagte Pyle.

Im Jahr 2017 demonstrierte Pyles Labor, wie man Muskel-Vorläuferzellen, die Vorläufer von Muskelstammzellen, in einer Schale erzeugt. In jüngerer ZeitSie und ihre Kollegen untersuchten, welche Gene in verschiedenen Formen von Muskelstammzellen und Muskelvorläuferzellen im Laufe der menschlichen Entwicklung aktiviert wurden, und verglichen diese mit Zellen, die in einer Schale erzeugt wurden, und gaben Aufschluss darüber, wie sich die im Labor gezüchteten Zellen unterscheiden könnten.

In der neuen Arbeit gingen die UCLA-Forscher zu Tiermodellen über und verglichen, wie verschiedene Muskelstammzellen funktionieren, wenn sie in die Muskeln lebender Mäuse transplantiert werden. Die Forscher waren überrascht, große Unterschiede zwischen im Labor gezüchteten Stammzellen und denen, die aus gesunden erwachsenen Menschen isoliert wurden, festzustellen. Die im Labor entwickelten Muskelvorläuferzellen bildeten unreife Muskelzellen, die sich nicht effizient integrieren ließen, während erwachsene Muskelstammzellen besser in der Lage waren, sich in die Nische der Skelettmuskulatur der Maus zu integrieren.

„Dies ist ein weiteres Beispiel dafür, wie wichtig es ist, die Funktionen von Stammzellen in lebenden Tieren wirklich gründlich zu testen“, sagte Pyle.

Um die Überlebensfähigkeit der Stammzellen im erwachsenen Muskelgewebe zu verbessern, entfernten die Forscher zunächst die vorhandenen Muskelstammzellen der Mäuse – und ahmten damit nach, wie bei Patienten, die eine Knochenmarktransplantation erhalten, zunächst das eigene Knochenmark entfernt wird.

„In der Welt der Stammzellen herrscht seit langem die Meinung, dass neue Stammzellen besser abschneiden, wenn es keine anderen Stammzellen gibt, mit denen sie konkurrieren könnten“, sagte Pyle. „Wir wollten das erstmals im Muskelsystem testen.“

Nicht nur, dass die transplantierten Muskel-Vorläuferzellen länger überlebten, sondern dass sich der Muskel, nachdem er die neuen Stammzellen erhalten hatte, verletzt hatte, sich selbst nur mit den neuen Stammzellen reparieren konnte.

„Wir haben das noch nie in einem anderen Zusammenhang mit Muskel-Vorläuferzellen gesehen“, sagte Pyle.

Als das Team genauer untersuchte, wie sich die Stammzellen in den Mäusemuskeln festsetzten, entdeckten sie, dass wachsende Muskelfasern – also diejenigen, die sich zuletzt regeneriert hatten – entscheidend für die Bildung der optimalen Nische für das Überleben der Stammzellen waren. Weitere Experimente zeigten auch, welche Gene, wenn sie in Stammzellen aktiviert werden, entscheidend für das Überleben der Stammzellen im Muskel sind.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass Forscher bei eventuellen Stammzelltherapien sowohl die Muskelnische als auch die Muskel-Vorläuferzellen selbst optimieren müssen, um sicherzustellen, dass transplantierte Stammzellen überleben.

„All diese Erkenntnisse darüber, wie neue Stammzellen im Muskelgewebe unterstützt werden können, werden für die Entwicklung dieser Zellen für zukünftige Therapien für Menschen wirklich wichtig sein“, sagte Pyle.

Michael Hicks, Assistenzprofessor an der UC Irvine und ehemaliger Postdoktorand und Praktikant am UCLA Broad Stem Cell Research Center im Pyle Lab der UCLA, ist der Erstautor und Mitautor der Studie. Weitere UCLA-Autoren sind Kholoud Saleh, Devin Gibbs, Mandee Yang, Shahab Younesi, Lily Gane und Haibin Xi.