Stabilisierung von Chromosomen zur Bekämpfung von Tumoren

Zellen verwenden RNA als vielseitiges Werkzeug, um die Aktivität ihrer Gene zu regulieren. Kleine RNA-Schnipsel können feinabstimmen, wie viel Protein von verschiedenen Genen produziert wird; Einige kleine RNAs können Gene vollständig abschalten. Ein Enzym namens Dicer hackt RNA in kleinere Stücke: Pflanzen verwenden es, um die RNA eindringender Viren zu zerkauen; Würmer verwenden es, um Gene während der Entwicklung abzuschalten; und Menschen verwenden es, um Gen-regulierende microRNAs zu produzieren. Dicer ist auch deshalb von Interesse, weil Mutationen im Gen für das Enzym anscheinend zu einigen Krebsarten beim Menschen beitragen, obwohl nicht genau klar ist, warum.

In einer neuen Studie, die am 22. Februar 2022 in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Naturkommunikationfanden Forscher unter der Leitung von Professor Rob Martienssen aus dem Cold Spring Harbor Laboratory eine unerwartete Rolle für Dicer in Säugetierzellen: Sie haben entdeckt, dass das Enzym wichtig ist, um die strukturelle Integrität des Genoms aufrechtzuerhalten.

Als Martienssens Team Dicer aus embryonalen Stammzellen von Mäusen entfernte, wurden die Zellen krank. Chromosomen in sich teilenden Zellen konnten sich nicht richtig für eine gleichmäßige Verteilung an Tochterzellen ausrichten. Die Zellteilung verlangsamte sich und viele Zellen starben. Martiennsens Team hatte dies schon einmal gesehen, als sie Dicer aus Hefezellen entfernten. Und als sie weiter forschten, stellten sie fest, dass Dicer das Mausgenom auf die gleiche Weise stabilisiert wie das Genom in Hefe, was darauf hindeutet, dass dies eine evolutionär alte Rolle für das Enzym ist.

„Die neue Funktion, die wir für die Dicer-Genomstabilität unabhängig von anderen bekannten kleinen RNA-Wegen identifiziert haben, könnte eine Erklärung dafür sein, warum Dicer-Mutationen ein wichtiger Faktor bei bestimmten Krebsarten sind“, sagt Benjamin Roche, Forscher in Martienssens Arbeitsgruppe .

Normalerweise arbeitet Dicer mit einem Gen-aktivierenden Protein namens BRD4. Das Forschungsteam fand heraus, dass Chromosomen instabil waren, wenn Dicer gebrochen und BRD4 intakt war. Das Entfernen eines kleinen Stücks BRD4 (genannt Bromodomäne 2) stellte die Chromosomenstabilität wieder her. Wie Dicer ist BRD4 bei menschlichen Krebserkrankungen häufig mutiert. Martienssen sagt: „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Inhibitoren, die auf die BRD4-Bromodomäne 2 abzielen, möglicherweise spezifische therapeutische Wirkungen haben, wenn Dicer bei Krebs beeinträchtigt ist.“ Die Arbeit schlägt eine neue Diagnose- und Behandlungsstrategie für Krebserkrankungen mit kompromittierten Dicer-Systemen unter Verwendung von BRD4-gerichteten Medikamenten vor.