Spulwürmer bieten neue Einblicke in das Bardet-Biedl-Syndrom

Wissenschaftler haben eine neue Rolle für einen Proteinkomplex im Zentrum einer humangenetischen Störung namens Bardet-Biedl-Syndrom oder BBS identifiziert, für die es derzeit keine Heilung gibt.

Das Bardet-Biedl-Syndrom entsteht, wenn der BBsome-Proteinkomplex nicht richtig funktioniert. Da das BBSome die Form und Funktion von Zilien, den haarähnlichen Strukturen auf der Oberfläche von Zellen, reguliert, wurde BBS als Erkrankung der Zilien eingestuft.

Aber das breite Spektrum der mit BBS verbundenen Symptome – die häufigsten davon sind Sehverlust sowie Fettleibigkeit, zusätzliche Finger oder Zehen und Nierenfunktionsstörungen – haben zu Hypothesen geführt, dass die Ursache des Syndroms möglicherweise nicht nur in den Zilien liegt.

In einer neuen Studie veröffentlicht in Entwicklungszelle, bietet ein Team des Life Sciences Institute der University of Michigan nun den ersten bekannten direkten Beweis für diese Hypothesen. Ihre Ergebnisse zeigen, dass das BBsome außerhalb der Zilien arbeitet, um das Sehvermögen zu unterstützen, zumindest bei einer verbreiteten Modellart.

Die Entdeckung begann, als Wissenschaftler im Labor von LSI-Fakultätsmitglied Shawn Xu untersuchten, wie winzige Spulwürmer namens Caenorhabditis elegans Licht wahrnehmen können, obwohl sie keine augenähnlichen Organe haben. Da C. elegans ein einfaches und gut kartiertes Nervensystem haben, verwendet das Xu-Labor sie als Modell, um die grundlegende Biologie hinter verschiedenen Formen der Empfindung zu verstehen.

Das Team führte ein genetisches Screening durch, bei dem zufällige Mutationen eingeführt werden, um zu identifizieren, welche Gene für einen bestimmten biologischen Prozess erforderlich sind, um die Gene zu finden, die an der Fähigkeit der Würmer beteiligt sind, auf Licht zu reagieren. Es stellte sich heraus, dass die meisten Mutationen, die dazu führten, dass Würmer aufhörten, Licht wahrzunehmen, im BBSome lagen. Und wie der fortschreitende Sehverlust, den BBS-Patienten erleiden, verloren die Würmer mit BBSome-Mutationen mit zunehmendem Alter zunehmend die Fähigkeit, Licht wahrzunehmen.

Durch eine Reihe weiterer Experimente entdeckte das Team, dass das BBSome eine Rolle bei der Lichtempfindung spielt, unabhängig von seiner Rolle in den Zilien. In einem Szenario mutierten sie C. elegans, um alle Zilien zu entfernen; In einem zweiten Experiment ließen sie die Zilien an den Würmern, verhinderten aber, dass die BBsome an die Zilien gelangten. In beiden Fällen waren die Würmer noch in der Lage, Licht wahrzunehmen, solange das BBSome im Rest der Zelle funktionierte.

„Es ist eine großartige Demonstration der Leistungsfähigkeit von Modellorganismen“, sagte Xinxing Zhang, Postdoktorand im Xu-Labor und Hauptautor der Studie. „Zilien sind für die meisten Organismen unerlässlich. Aber wir können Zilien von C. elegans entfernen und sie überleben immer noch, was es uns ermöglicht, diese unerwartete Rolle für die BBsome völlig unabhängig von den Zilien aufzudecken.“

Das Labor von Xu entdeckte zuvor, dass C. elegans Licht durch ein Rezeptorprotein namens LITE-1 wahrnimmt, das sich auf der Oberfläche von Neuronen befindet und Signale an das zentrale Nervensystem sendet, um auf das Licht zu reagieren (im Fall der Würmer, indem es sich davon entfernt). ).

In dieser neuesten Studie fand das Team heraus, dass bei Fehlfunktionen von BBsome innerhalb der Zelle LITE-1-Rezeptoren von der Oberfläche in die Zelle zurückgezogen und dann abgebaut werden, wodurch die Würmer daran gehindert werden, Licht wahrzunehmen.

In einem zweiten genetischen Screen entdeckten die Wissenschaftler, dass der Prozess des Abbaus von LITE-1 durch ein anderes Protein namens DLK gesteuert wird. Das BBSom verhindert, dass DLK eine Kettenreaktion auslöst, die LITE-1 unangemessen abbaut.

Sowohl BBSome als auch DLK sind im Menschen konserviert, und die Forscher konnten zeigen, dass BBSome in ähnlicher Weise die DLK-Expression in menschlichen Zellen blockieren. Sie glauben, dass dieser BBSome-DLK-Photosensor-Weg an dem Sehverlust beteiligt sein könnte, der bei Patienten mit Bardet-Biedl-Syndrom so stark ausgeprägt ist.

„Da bekannt ist, dass BBS durch Defekte im BBSome verursacht wird, besteht seit langem die Annahme, dass die Störung mit den Zilien in Verbindung gebracht werden muss“, sagte Xu, der auch Professor für molekulare und integrative Physiologie an der UM Medical School ist. „Wir bestreiten nicht, dass BBS an Defekte in den Zilien gebunden ist. Wir bieten nur direkte Beweise dafür, dass das BBSome auch außerhalb der Zilien funktionieren kann und dort eine Rolle im Zusammenhang mit der Lichtempfindung spielt. Vielleicht kann dies die Sichtweise erweitern wie um Behandlungen für BBS zu entwickeln.“