Springende Gene sind kurze DNA-Abschnitte, die im Laufe der Evolution zufällig in das menschliche Genom eingebaut wurden. Diese DNA-Stücke, die auch als transponierbare Elemente bezeichnet werden, sind an der Entstehung von Krebs beteiligt.
Neue Forschungsergebnisse der Washington University School of Medicine in St. Louis deuten jedoch darauf hin, dass transponierbare Elemente bei verschiedenen Krebsarten möglicherweise verwendet werden können, um neuartige Immuntherapien auf Tumore zu lenken, die normalerweise nicht auf immunbasierte Behandlungen ansprechen.
Die Studie ist online im Journal verfügbar Naturgenetik.
Die Immuntherapie ist oft am wirksamsten bei Tumoren mit zahlreichen Mutationen wie Haut- und Lungenkrebs. Mutationen in der DNA führen dazu, dass Krebszellen ungewöhnliche Proteine produzieren, die Tumorzellen von normalen Zellen unterscheiden und als Ziele – sogenannte Tumorantigene – für Immuntherapien wie Antikörper, Impfstoffe und gentechnisch hergestellte CAR-T-Zelltherapien dienen. Viele Tumorarten enthalten jedoch nicht viele Mutationen und sind daher für das Immunsystem schwerer als Bedrohung zu identifizieren.
„Die Immuntherapie ist ein äußerst vielversprechender Ansatz für die Krebsbehandlung, aber die derzeitigen Therapien wirken bei vielen Tumorarten nicht, bei denen die Mutationslast gering ist“, sagte Seniorautor Ting Wang, Ph.D., Sanford C. und Karen P. Loewentheil Distinguished Professor of Medicine. „Wir freuen uns über diese Forschung, weil sie einen völlig neuen Weg eröffnet, Tumorantigene in Krebsarten zu identifizieren, die bisher für die Immuntherapie unsichtbar waren.“
Springende Gene, von denen angenommen wird, dass sie möglicherweise von Viren stammen, werden normalerweise in Teilen des Genoms gefunden, die in erwachsenen Geweben inaktiv sind. Frühere Arbeiten von Wang und seinen Kollegen zeigten jedoch, dass diese transponierbaren Elemente manchmal als versteckte Schalter funktionieren können, wodurch ein Gen gezwungen wird, die ganze Zeit eingeschaltet zu sein, obwohl dies nicht der Fall sein sollte. Da diese heimlichen Schalter das Krebswachstum antreiben, können sie auch ungewöhnliche Proteinstücke produzieren, die einzigartig für den Tumor sind und in normalen Zellen nicht vorhanden sind.
In einer Analyse von 33 Tumorarten aus dem Krebsgenomatlas-Programm des National Cancer Institute identifizierten die Forscher 1.068 von transponierbaren Elementen abgeleitete Transkripte – oder von den Krebszellen hergestellte RNA-Abschnitte – mit dem Potenzial, Tumorantigene zu produzieren, die als Ziele dienen könnten für neue Immuntherapien.
Wang und seine Kollegen stellten fest, dass diese möglichen Tumorantigene auf den Oberflächen von Krebszellen vorhanden sind, was sie ideal für das Targeting mit Immuntherapien macht. Wichtig ist, dass sie herausfanden, dass fast 98 % der mehr als 10.000 analysierten Tumore mindestens ein potenzielles Antigenziel hatten, das von einem transponierbaren Element stammt. Die meisten Tumoren hatten zwei bis 75 mögliche Antigene.
In einem weiteren wichtigen Ergebnis zeigten die Forscher, dass viele der Kandidatenproteine, die als Antigene dienen könnten, in mehreren Tumoren und in einigen Fällen in allen Tumorarten vorhanden waren. Wang und seine Kollegen spekulierten, dass dies die Möglichkeit einer universellen Antigen-basierten Therapie aufwirft, die mehrere Tumore mit einem einzigen Cocktail behandeln könnte, der auf mehrere der häufigsten Tumorantigene abzielt, die aus springenden Genen entstehen. Die Daten deuten beispielsweise darauf hin, dass ein Impfstoff mit einer Kombination aus 20 der häufigsten Proteinziele etwa 75 % der Patienten bei 27 Krebsarten abdecken könnte.
„Mit dieser Analyse können wir uns das Design eines Krebsimpfstoffs vorstellen, der auf die fünf oder zehn häufigsten Tumorproteine abzielt, die durch transponierbare Elemente verursacht werden“, sagte Wang, ebenfalls Forschungsmitglied des Siteman Cancer Center am Barnes-Jewish Hospital und der Washington University School of Medicine. „Diese Art von Impfstoff ist noch nur eine Idee, aber wir sind gespannt auf das Potenzial, da diese gemeinsamen Ziele einen großen Teil der Tumore abdecken könnten. Es ist noch viel Arbeit erforderlich, aber wir hoffen, dass diese Analyse als Ausgangspunkt dienen kann für die Entwicklung wirksamer Immuntherapien für viele weitere Krebsarten.“
Mehr Informationen:
Nakul M. Shah et al., Pan-cancer analysis identifiziert tumorspezifische Antigene, die von transponierbaren Elementen abgeleitet sind, Naturgenetik (2023). DOI: 10.1038/s41588-023-01349-3