„Spinnenartige“ mitochondriale Struktur löst zellweite Stressreaktion aus

Mitochondrien werden oft als „Kraftwerke der Zelle“ bezeichnet und sind für ihre Rolle als Energielieferanten bekannt, aber diese Organellen sind auch für die Aufrechterhaltung unserer allgemeinen Gesundheit von entscheidender Bedeutung. Mitochondrialer Stress wird mit Alterung und altersbedingten Krankheiten, einschließlich Neurodegeneration, in Verbindung gebracht, es gibt jedoch nur begrenzte Kenntnisse über die molekularen Mechanismen hinter dieser Signalübertragung von mitochondrialem Stress. Nun hat eine Studie von Wissenschaftlern von Scripps Research einen wichtigen Schritt in diesem Prozess aufgedeckt.

Die neue Studie wurde am 7. August 2023 in der Zeitschrift veröffentlicht Struktur- und Molekularbiologie der Naturzeigt, wie eine mitochondriale Proteinstruktur notwendig ist, um die integrierte Stressreaktion (ISR) der Zelle zu aktivieren – ein entscheidender Weg, der unseren Zellen hilft, ihre Gesundheit aufrechtzuerhalten. Die Forscher glauben, dass diese mitochondriale Struktur, die aus einem Protein namens DELE1 besteht, als Ziel für zukünftige Therapeutika gegen altersbedingte Krankheiten dienen könnte.

„Das Verständnis der molekularen Details dieses Signalwegs könnte uns möglicherweise dabei helfen, Behandlungen für eine Reihe von Krankheiten wie neurodegenerative Erkrankungen, Krebs und Herzerkrankungen zu entwickeln“, sagt Erstautor Jie Yang, Ph.D., Postdoktorand im Labor von Gabriel Lander bei Scripps Research.

Um die Zellfunktion und -gesundheit aufrechtzuerhalten, müssen Mitochondrien ständig Stressfaktoren wie Virusinfektionen und Eisenmangel wahrnehmen und darauf reagieren. Allerdings nimmt ihre Fähigkeit dazu mit zunehmendem Alter ab.

„Genau wie jeder andere Teil unseres Körpers altern Mitochondrien und werden etwas weniger produktiv“, sagt Co-Autor Kelsey Baron, ein Doktorand im Labor von Luke Wiseman bei Scripps Research. „Wenn es zu diesem Verlust der mitochondrialen Produktivität kommt, haben Ihre Zellen nicht mehr so ​​viel Energie, um verschiedene Stressfaktoren zu bekämpfen, und viele Menschen glauben, dass dies ein Hauptauslöser der Neurodegeneration ist.“

Eine Methode, mit der Mitochondrien mit Stress umgehen, ist die Aktivierung des ISR. Frühere Studien haben gezeigt, dass das DELE1-Protein an der Aktivierung dieser integrierten Stressreaktion beteiligt ist, über die molekulare Struktur des Proteins war bisher jedoch wenig bekannt. Die Charakterisierung der Struktur von DELE1 ist ein wichtiger Schritt zum Verständnis und zur Behandlung von Krankheiten, die mit mitochondrialem Stress einhergehen.

Die Forscher konzentrierten sich auf ein Fragment von DELE1 – den C-Terminus –, von dem bekannt ist, dass es aktiv an der Initiierung der ISR beteiligt ist. Als sie dieses Fragment isolierten, stellten sie zu ihrer Überraschung fest, dass es viel schwerer als erwartet war, was darauf schließen lässt, dass mehrere Kopien des Proteinfragments aneinander binden. Mittels Elektronenmikroskopie zeigte das Team, dass dieser Proteinkomplex (oder Oligomer) ein hochsymmetrischer Zylinder aus acht identischen Fragmenten war – mit anderen Worten, ein Oktamer.

„Es war völlig unerwartet, dass es diese viel größere oligomere Struktur bildete“, sagt Co-Autor der Studie, Gabriel Lander, Ph.D., Professor in der Abteilung für Integrative Struktur- und Computerbiologie bei Scripps Research. „Es ist wie bei zwei vierbeinigen Spinnen, deren Beine ineinander verschlungen sind, um diese flexible zylindrische Struktur zu bilden.“

Die Forscher nahmen mehr als 12.000 elektronenmikroskopische Bilder des Oktamers auf und erstellten dann mithilfe von Algorithmen ein dreidimensionales Strukturmodell. Durch die Untersuchung der Positionen verschiedener Aminosäuren (der Bausteine ​​von Proteinen) innerhalb der Struktur konnten sie dann identifizieren, welche Aminosäuren an der Bindung und dem Aufbau des Octamers beteiligt sind.

Um zu testen, ob diese Oligomerisierung von DELE1 zur Aktivierung des ISR erforderlich ist, führten die Forscher anschließend Mutationen in einige der Schlüsselaminosäuren ein, die die Fähigkeit von DELE1, sich zusammenzubinden, stören würden. Als sie Zellen kultivierten, die diese mutierte, nicht oligomerisierbare Version von DELE1 enthielten, waren die Zellen nicht in der Lage, das ISR zu aktivieren – was darauf hindeutet, dass die Oligomerisierung für die Aktivierung dieses Stresssignalwegs entscheidend ist.

Der nächste Schritt besteht darin, Wege zu finden, diese Strukturinformationen zu nutzen, um diese Signalwege zu manipulieren – insbesondere bei verschiedenen Krankheiten und Störungen, sagen die Forscher.

„Das Wissen, dass dieser Oligomerisierungsschritt ein potenzieller Ort der Regulierung ist, bietet uns eine Plattform für die potenzielle Arzneimittelentwicklung“, sagt Co-Seniorautor Luke Wiseman, Ph.D., Professor in der Abteilung für Molekulare Medizin bei Scripps Research. „Wir glauben, dass die gezielte Behandlung dieses Signalwegs das Potenzial hat, die Ergebnisse bei einer Vielzahl unterschiedlicher Erkrankungen zu verbessern.“

Zu den Autoren der Studie „DELE1-Oligomerisierung fördert die Aktivierung der integrierten Stressreaktion“ gehören neben Jie Yang, Kelsey Baron, Luke Wiseman und Gabriel Lander auch Daniel E. Pride, Anette Schneemann, Wenqian Chen und Albert S. Song von Scripps Research ; und Xiaoyan Guo, Giovanni Aviles und Martin Kampmann von der University of California, San Francisco.