Durch die Modifizierung des Genoms von Pflanzen und Mikroorganismen können synthetische Biologen biologische Systeme entwerfen, die bestimmte Spezifikationen erfüllen, wie etwa die Herstellung wertvoller chemischer Verbindungen, die Lichtempfindlichkeit von Bakterien oder die Programmierung von Bakterienzellen zur Invasion von Krebszellen.
Obwohl dieser Wissenschaftsbereich erst wenige Jahrzehnte alt ist, hat er die Produktion von Medikamenten im großen Maßstab ermöglicht und die Fähigkeit zur Herstellung erdölfreier Chemikalien, Kraftstoffe und Materialien etabliert. Es scheint, dass biologisch hergestellte Produkte auf dem Vormarsch sind und dass wir uns immer mehr auf sie verlassen werden, da wir uns von traditionellen, kohlenstoffintensiven Herstellungsprozessen abwenden.
Aber es gibt eine große Hürde—Synthetische Biologie ist arbeitsintensiv und langsam. Vom Verständnis der Gene, die zur Herstellung eines Produkts erforderlich sind, über ihre richtige Funktion in einem Wirtsorganismus bis hin zum Gedeihen dieses Organismus in einer großindustriellen Umgebung, damit er genügend Produkte produzieren kann, um die Marktnachfrage zu decken, kann die Entwicklung eines Bioproduktionsprozesses viele Jahre und Investitionen in Höhe von vielen Millionen Dollar in Anspruch nehmen.
Héctor García Martín, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Bereich Biowissenschaften des Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab), arbeitet daran, diesen Forschungs- und Entwicklungsbereich zu beschleunigen und zu verfeinern, indem er künstliche Intelligenz und die mathematischen Werkzeuge anwendet, die er während seiner Ausbildung zum Physiker erlernt hat.
Wir haben mit ihm gesprochen, um zu erfahren, wie KI, maßgeschneiderte Algorithmen, mathematische Modellierung und Roboterautomatisierung ein Ganzes ergeben, das mehr ist als seine Teile, und einen neuen Ansatz für die synthetische Biologie bieten kann.
Warum dauern die Forschung im Bereich der synthetischen Biologie und die Ausweitung der Prozesse noch immer so lange?
Ich denke, die Hürden, die wir in der synthetischen Biologie bei der Herstellung erneuerbarer Produkte vorfinden, resultieren alle aus einem sehr grundlegenden wissenschaftlichen Defizit: unserer Unfähigkeit, biologische Systeme vorherzusagen. Viele synthetische Biologen sind vielleicht anderer Meinung als ich und verweisen auf die Schwierigkeiten bei der Skalierung von Prozessen von Millilitern auf Tausende von Litern, oder auf die Schwierigkeiten, ausreichend hohe Erträge zu erzielen, um eine kommerzielle Rentabilität zu gewährleisten, oder sogar auf die mühsame Literaturrecherche nach Molekülen mit den richtigen Eigenschaften für die Synthese. Und das ist alles wahr.
Ich glaube jedoch, dass sie alle eine Folge unserer Unfähigkeit sind, biologische Systeme vorherzusagen. Nehmen wir an, jemand (oder Gott oder Ihr allwissendes Lieblingswesen) mit einer Zeitmaschine käme und würde uns eine perfekt entwickelte DNA-Sequenz geben, die wir in eine Mikrobe einbringen könnten, damit diese die optimale Menge unseres gewünschten Zielmoleküls (z. B. einen Biokraftstoff) in großem Maßstab (Tausende Liter) produzieren könnte.
Es würde ein paar Wochen dauern, es zu synthetisieren und in eine Zelle umzuwandeln, und drei bis sechs Monate, es im kommerziellen Maßstab zu züchten. Der Unterschied zwischen diesen 6,5 Monaten und den etwa 10 Jahren, die wir heute brauchen, ist die Zeit, die wir damit verbringen, genetische Sequenzen und Kulturbedingungen zu optimieren – zum Beispiel die Expression eines bestimmten Gens zu verringern, um eine toxische Ansammlung zu vermeiden, oder den Sauerstoffgehalt für ein schnelleres Wachstum zu erhöhen – denn Wir wissen nicht, wie sich diese auf das Zellverhalten auswirken werden.
Wenn wir das genau vorhersagen könnten, könnten wir sie viel effizienter konstruieren. Und so wird es auch in anderen Disziplinen gemacht. Wir entwerfen Flugzeuge nicht, indem wir neue Flugzeugformen bauen und sie fliegen, um zu sehen, wie gut sie funktionieren. Unsere Kenntnisse in Strömungsdynamik und Strukturtechnik sind so gut, dass wir die Auswirkungen simulieren und vorhersagen können, die beispielsweise eine Rumpfänderung auf den Flug haben wird.
Wie beschleunigt künstliche Intelligenz diese Prozesse? Können Sie einige Beispiele aktueller Arbeiten nennen?
Wir nutzen maschinelles Lernen und künstliche Intelligenz, um die Vorhersagekraft zu erreichen, die die synthetische Biologie benötigt. Unser Ansatz umgeht die Notwendigkeit, die beteiligten molekularen Mechanismen vollständig zu verstehen, und spart so viel Zeit. Dies weckt jedoch bei traditionellen Molekularbiologen gewisses Misstrauen.
Normalerweise müssen diese Tools anhand riesiger Datensätze trainiert werden, aber in der synthetischen Biologie verfügen wir einfach nicht über so viele Daten wie in der Astronomie. Deshalb haben wir einzigartige Methoden entwickelt, um diese Einschränkung zu überwinden. Wir haben beispielsweise maschinelles Lernen verwendet, um vorherzusagen welche Veranstalter (DNA-Sequenzen, die die Genexpression vermitteln) auszuwählen, um maximale Produktivität zu erzielen.
Wir haben maschinelles Lernen auch eingesetzt, um das richtige Wachstumsmedium für eine optimale Produktion vorherzusagen, die Stoffwechseldynamik von Zellen vorherzusagen, die Ausbeute an nachhaltigen Flugkraftstoffvorläufern zu erhöhen und vorherzusagen, wie man funktionierende Polyketidsynthasen konstruiert (Enzyme, die eine enorme Vielfalt wertvoller Moleküle produzieren können, deren vorhersagbare Konstruktion jedoch bekanntermaßen schwierig ist).
In vielen dieser Fälle mussten wir die wissenschaftlichen Experimente automatisieren, um die großen Mengen an qualitativ hochwertigen Daten zu erhalten, die wir brauchen, damit KI-Methoden wirklich effektiv sind. So haben wir beispielsweise Roboter zur Handhabung von Flüssigkeiten eingesetzt, um neue Nährmedien für Mikroben zu entwickeln und ihre Wirksamkeit zu testen, und wir haben Mikrofluid-Chips um zu versuchen, die genetische Bearbeitung zu automatisieren. Ich arbeite aktiv mit anderen im Labor (und externen Mitarbeitern) daran, selbstfahrende Labore für synthetische Biologie.
Gibt es in den USA noch viele andere Gruppen, die ähnliche Arbeit leisten? Glauben Sie, dass dieser Bereich mit der Zeit größer wird?
Die Zahl der Forschungsgruppen mit Fachwissen im Schnittpunkt von KI, synthetischer Biologie und Automatisierung ist sehr gering, insbesondere außerhalb der Industrie. Ich möchte Philip Romero von der University of Wisconsin und Huimin Zhao von der University of Illinois Urbana-Champaign hervorheben. Angesichts des Potenzials dieser Technologiekombination, enorme gesellschaftliche Auswirkungen zu haben (z. B. im Kampf gegen den Klimawandel oder bei der Herstellung neuartiger Therapeutika), denke ich jedoch, dass dieses Feld in naher Zukunft sehr schnell wachsen wird.
Ich habe an mehreren Arbeitsgruppen, Kommissionen und Workshops teilgenommen, darunter auch an einem Expertentreffen der National Security Commission on Emerging Biotechnology. Dort wurden die Möglichkeiten in diesem Bereich diskutiert und Berichte mit aktiven Empfehlungen verfasst.
Welche Fortschritte erwarten Sie sich durch die Fortführung dieser Arbeit in der Zukunft?
Ich denke, eine intensive Anwendung von KI und Robotik/Automatisierung in der synthetischen Biologie kann die Zeitpläne der synthetischen Biologie um das 20-fache beschleunigen. Wir könnten ein neues kommerziell nutzbares Molekül in ca. 6 Monaten statt in ca. 10 Jahren entwickeln. Das ist dringend erforderlich, wenn wir eine Kreislauf-Bioökonomie—die nachhaltige Nutzung erneuerbarer Biomasse (Kohlenstoffquellen) zur Erzeugung von Energie sowie Zwischen- und Endprodukten.
Schätzungsweise 3.574 Chemikalien mit hohem Produktionsvolumen (HPV) (Chemikalien, die die USA in Mengen von mindestens 1 Million Pfund pro Jahr produzieren oder importieren) stammen heute aus der Petrochemie. Ein Biotechnologieunternehmen namens Genencor benötigte 575 Personenjahre Arbeit, um eine erneuerbare Methode zur Herstellung einer dieser weit verbreiteten Chemikalien, 1,3-Propandiol, zu entwickeln, und das ist eine typische Zahl.
Wenn wir davon ausgehen, dass dies die Zeit ist, die es dauern würde, einen Bioproduktionsprozess zu entwickeln, der den Erdölraffinationsprozess für jede dieser Tausenden von Chemikalien ersetzt, bräuchten wir etwa 2.000.000 Personenjahre. Wenn wir alle geschätzten 5.000 synthetischen Biologen in den USA (sagen wir 10 % aller Biowissenschaftler in den USA, und das ist eine überhöhte Schätzung) damit beschäftigen würden, würde es etwa 371 Jahre dauern, diese zirkuläre Bioökonomie zu schaffen.
Da die Temperaturanomalie jedes Jahr zunimmt, haben wir in Wirklichkeit keine 371 Jahre mehr. Diese Zahlen sind natürlich nur überschlägige Berechnungen, aber sie vermitteln eine Vorstellung von der Größenordnung, wenn wir den derzeitigen Kurs beibehalten. Wir brauchen einen disruptiven Ansatz.
Darüber hinaus würde dieser Ansatz die Verfolgung ehrgeizigerer Ziele ermöglichen, die mit den derzeitigen Ansätzen nicht realisierbar sind, wie etwa: die Entwicklung mikrobieller Gemeinschaften für Umweltzwecke und die menschliche Gesundheit, Biomaterialien, biotechnologisch hergestellte Gewebeusw.
Warum ist das Berkeley Lab eine einzigartige Umgebung für diese Forschung?
Berkeley Lab hat in den letzten zwei Jahrzehnten stark in synthetische Biologie investiert und verfügt über beträchtliche Fachkenntnisse auf diesem Gebiet. Darüber hinaus ist Berkeley Lab die Heimat der „Big Science“: große Teams, multidisziplinäre Wissenschaft und
Ich denke, das ist im Moment der richtige Weg für die synthetische Biologie. In den letzten siebzig Jahren seit der Entdeckung der DNA wurde durch traditionelle molekularbiologische Ansätze einzelner Forscher viel erreicht, aber ich denke, die bevorstehenden Herausforderungen erfordern einen multidisziplinären Ansatz, an dem synthetische Biologen, Mathematiker, Elektroingenieure, Informatiker, Molekularbiologen, Chemieingenieure usw. beteiligt sind. Ich denke, das Berkeley Lab sollte der natürliche Ort für diese Art von Arbeit sein.
Erzählen Sie uns etwas über Ihren Hintergrund. Was hat Sie dazu inspiriert, die mathematische Modellierung biologischer Systeme zu studieren?
Schon sehr früh interessierte ich mich sehr für Naturwissenschaften, insbesondere Biologie und Physik. Ich erinnere mich noch genau daran, wie mein Vater mir vom Aussterben der Dinosaurier erzählte. Ich erinnere mich auch daran, dass man mir erzählte, dass es im Perm riesige Libellen (~75 cm) gab, weil der Sauerstoffgehalt viel höher war als heute (~30 % gegenüber 20 %) und Insekten ihren Sauerstoff durch Diffusion und nicht durch die Lunge aufnehmen. Ein höherer Sauerstoffgehalt ermöglichte also viel größere Insekten.
Ich war auch fasziniert von der Fähigkeit, die uns Mathematik und Physik verleihen, Dinge um uns herum zu verstehen und zu konstruieren. Physik war meine erste Wahl, weil die Art und Weise, wie Biologie damals gelehrt wurde, viel mehr Auswendiglernen als quantitative Vorhersagen erforderte. Aber ich war schon immer daran interessiert zu erfahren, welche wissenschaftlichen Prinzipien zum Leben auf der Erde geführt haben, wie wir es heute kennen.
Ich habe meinen Doktortitel in theoretischer Physik erworben, in dem ich Bose-Einstein-Kondensate (ein Zustand der Materie, der entsteht, wenn Teilchen, die Bosonen genannt werden, zu denen auch Photonen gehören, sich bei einer Temperatur nahe dem absoluten Nullpunkt befinden) simulierte und Pfadintegral-Monte-Carlo-Techniken verwendete. Dies lieferte aber auch eine Erklärung für eine Über 100 Jahre altes Rätsel der Ökologie: Warum skaliert die Anzahl der Arten in einem Gebiet mit einer scheinbar universellen Potenzfunktionsabhängigkeit von der Fläche (S=cAz, z=0,25)? Von da an hätte ich weiter an der Physik arbeiten können, aber ich dachte, ich könnte mehr bewirken, indem ich Vorhersagefähigkeiten auf die Biologie anwende.
Aus diesem Grund habe ich mit meinem Physik-Doktortitel ein großes Risiko eingegangen und eine Postdoc-Stelle am DOE Joint Genome Institute in der Metagenomik angenommen – der Sequenzierung mikrobieller Gemeinschaften, um ihre zugrunde liegenden zellulären Aktivitäten zu entschlüsseln – in der Hoffnung, Vorhersagemodelle für Mikrobiome zu entwickeln. Ich fand jedoch heraus, dass die meisten mikrobiellen Ökologen nur ein begrenztes Interesse an Vorhersagemodellen hatten, also begann ich, in der synthetischen Biologie zu arbeiten, die Vorhersagefähigkeiten erfordert, weil sie darauf abzielt, Zellen nach einer Spezifikation zu konstruieren.
In meiner derzeitigen Position kann ich mein mathematisches Wissen nutzen, um Zellen so zu konstruieren, dass sie Biokraftstoffe produzieren und den Klimawandel bekämpfen. Wir haben große Fortschritte gemacht und einige der ersten Beispiele für KI-gesteuerte synthetische Biologie geliefert, aber es bleibt noch viel zu tun, um die Biologie vorhersehbar zu machen.