Computersimulationen werden am häufigsten als Leitfaden verwendet, damit Chemiker die genauen Details einer allgemeinen Reaktionsidee, die sie im Sinn haben, effizienter ausarbeiten können – ähnlich wie ein Kompass dabei hilft, einen Entdecker effizient zu einem Ziel auf seiner Karte zu führen. Die Forscher von ICReDD gingen jedoch noch einen großen Schritt weiter und verwendeten Simulationen, um die allgemeine Idee für eine völlig ungeahnte Reaktion zu entwickeln, wobei sie effektiv Berechnungen verwendeten, um die Karte selbst zu erstellen. Unter Verwendung des durch Berechnungsergebnisse vorgeschlagenen Konstruktionsprinzips traf das Team im Labor auf die Hauptader und entwickelte erfolgreich eine Reihe von 48 Reaktionen, die Verbindungen produzieren, die möglicherweise für die Entwicklung neuartiger Arzneimittel nützlich sind.
Das Vorhandensein und die Position von Fluor in einem Molekül beeinflusst oft die pharmakologische Aktivität eines Moleküls. Forscher am ICReDD haben mithilfe quantenchemischer Berechnungen eine Reaktion entdeckt, die selektiv zwei Fluoratome an eine schwer zugängliche Position an einem N-Heterocyclus anfügt – Moleküle mit einer Kohlenstoffringstruktur, bei der mindestens ein Kohlenstoff im Ring durch Stickstoff ersetzt ist . Die Fähigkeit, Fluoratome an den zuvor schwer zugänglichen „Alpha-Kohlenstoff“ zu binden – den Kohlenstoff unmittelbar neben dem Stickstoff in der Ringstruktur – könnte zur Entwicklung einer Vielzahl neuartiger Medikamente führen.
Vor der Durchführung von Experimenten im Labor warfen die Forscher ein weites Netz aus und testeten rechnerisch die Machbarkeit zahlreicher 3-Komponenten-Reaktionen mit der Methode der künstlichen kraftinduzierten Reaktion (AFIR). Sie simulierten die Reaktion eines Difluorcarben-Moleküls, das an der Quelle von Fluoratomen wirkt, mit verschiedenen Paaren kleiner Moleküle, die eine Doppel- oder Dreifachbindung aufweisen. Diese Simulationen zeigten, dass eine Reihe von Ringbildungsreaktionen möglich sein sollten.
Die Forscher versuchten eine der vielversprechenden Reaktionen, die durch erste Berechnungsergebnisse vorgeschlagen wurden, waren jedoch nicht erfolgreich. Eine genauer fokussierte, optimierte Berechnung der Übergangszustandsenergie der fraglichen Reaktion zeigte, dass das Difluorcarbenmolekül leichter mit sich selbst reagiert als mit den gewünschten Ausgangsmolekülen, was darauf hindeutet, dass wahrscheinlich eine unerwünschte Nebenreaktion auftritt. Dieses Ergebnis inspirierte die Forscher, eines der Ausgangsmaterialien durch das zyklische Molekül Pyridin zu ersetzen, von dem sie erwarteten, dass es mit der unerwünschten Nebenreaktion konkurrieren könnte. Diese Änderung führte zur erfolgreichen Synthese des gewünschten N-heterocyclischen Produkts mit zwei an der Alpha-Kohlenstoffposition gebundenen Fluoratomen.
Die hier entwickelte Reaktion ist auch deshalb von Bedeutung, weil sie das aromatische Elektronensystem im Pyridinmolekül bricht, eine Umwandlung, die aufgrund der hohen Stabilität aromatischer Systeme besonders schwierig ist. Darüber hinaus wurde das 3-Komponenten-Reaktionsgerüst im Labor erfolgreich auf eine breite Palette von Ausgangsmaterialien angewendet, was zu vielen neuen Molekülen mit einzigartigen Fluorsubstitutionen in Alpha-Position führte. Der große Reaktivitätsbereich erhöht die potenzielle Nützlichkeit dieses Reaktionsgerüsts bei der Entwicklung neuer Arzneimittel erheblich.
Die Forscher sehen ihre optimierte Screening-Methode als Möglichkeit, den Umfang ihrer Suche zu erweitern und neue Horizonte im Design chemischer Reaktionen zu entdecken.
„Das Highlight unserer Studie ist die erfolgreiche Demonstration einer In-silico-Reaktionsscreening-Strategie für die Reaktionsentwicklung. Die computergestützte Reaktionssimulation legte weniger erforschte Dreikomponentenreaktionen von Difluorcarben und zwei ungesättigten Molekülen nahe, die wir erfolgreich in Experimenten realisiert haben“, erklärte Hauptautor Hiroki Hayashi.
„Ich denke, die AFIR-Methode ist ein leistungsstarkes Werkzeug, um neue Forschungsrichtungen in der Entdeckung von Reaktionen vorzugeben, und wir planen, den Aufbau einer rechnerbasierten Reaktionsentwicklungsplattform fortzusetzen, indem wir die Rechen- und Informatiktechniken von ICReDD integrieren.“
Die Studie wurde veröffentlicht in Natursynthese.
Satoshi Maeda, In-silico-Reaktionsscreening mit Difluorcarben zur N-difluoralkylierenden Desaromatisierung von Pyridinen, Natursynthese (2022). DOI: 10.1038/s44160-022-00128-y. www.nature.com/articles/s44160-022-00128-y