Simulation der Blutflussdynamik zur Verbesserung der Verabreichung von Nanopartikel-Medikamenten

Obwohl Nanopartikel in den letzten Jahren in den Mainstream-Medien einen schlechten Ruf erlangt haben, werden sie seit Jahrzehnten erfolgreich in gezielten Medikamentenverabreichungssystemen eingesetzt. Medikamentenmoleküle können in biologisch abbaubaren Nanopartikeln eingekapselt und an bestimmte Zellen oder erkrankte Gewebe abgegeben werden. Die Blutflussdynamik kann jedoch die Fähigkeit der Nanopartikel, sich an der Zielstelle zu binden und lange genug dort zu bleiben, damit das Medikament freigesetzt werden kann, erheblich beeinträchtigen.

Inspiriert von Bauingenieurwesen, Maschinenbau, Elektrotechnik und Chemieingenieurwesen haben die Professoren Arif Masud und Hyunjoon Kong von der University of Illinois Urbana-Champaign ein neues mathematisches Modell entwickelt und getestet, um die Auswirkungen des Blutflusses auf die Haftung und Retention von Nanopartikel-Wirkstoffträgern genau zu simulieren. Das Modell entsprach weitgehend In-vitro-Experimenten und demonstrierte die Auswirkungen, die modellbasierte Simulationen auf die Optimierung von Nanoträgern haben können. Dies wiederum wird die Arzneimittelentwicklung und die patientenspezifische Behandlung beschleunigen.

Die Ergebnisse dieser Forschung wurden kürzlich veröffentlicht in Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.

Obwohl Behandlungen mit Medikamenten, die über den Blutkreislauf in erkranktes Gewebe gelangen, erfolgreich waren, ist noch unklar, inwieweit die Blutflussdynamik die Retention von Nanopartikel-Medikamententrägern an den Zielstellen beeinflussen kann, was bei Tiermodellen und Menschen sehr unterschiedlich sein kann. Es gibt zahlreiche Faktoren, die die Blutflussrate einer Person beeinflussen können, darunter Alter, Geschlecht und körperliche Aktivität, was das Problem sehr komplex macht.

„Nehmen Sie ein Hochhaus: Es gibt viele Rohre und viele Winkel, aber das Wasser erreicht jeden Punkt des Gebäudes“, erklärt Masud. „Wir haben ein ähnliches Netzwerk in unserem Körper, aber die ‚Rohre‘ bewegen und biegen sich ständig. Der wichtigste Beitrag dieser Arbeit ist die Entwicklung einer Technik, mit der die Verabreichung von Medikamenten optimiert werden kann, indem die Durchflussrate, der Transport zu einem bestimmten Punkt und die Anheftung des Nanoträgers an diese Stelle ermittelt werden.“

Kong fügt hinzu: „Es gab Studien mit Mausmodellen und In-vitro-Gewebemodellen. Wir haben Nanopartikel jedoch größtenteils durch Versuch und Irrtum entwickelt. Dies ist die erste Art von Demonstration, bei der unter Anleitung der Physik ein systematischerer und robusterer Entwurf von Nanopartikeln vorliegt.“

Masud und sein Team arbeiteten schon seit einiger Zeit an einem mathematischen Modell für den Blutfluss, doch das Modell und die experimentellen Daten führten nicht zu den gleichen Ergebnissen, weil sie davon ausgingen, dass der Fluss in einer idealisierten Umgebung stattfindet. Sie erkannten, dass sie neue Ideen einbringen mussten, um übereinstimmende Ergebnisse zu erzielen.

Erstens ist die Oberfläche der Endothelzellen – die einzelne Zellschicht, die die Blutgefäße auskleidet – im Mikromaßstab nicht so glatt wie poliertes Glas. Um diese Rauheit auszugleichen, verwendeten sie ein Rauheitsmodell aus dem Maschinenbau, das die Verformung berücksichtigt, wenn aufeinander liegende Materialien einer Kraft ausgesetzt werden. Ein solches Modell wird normalerweise für Metalle verwendet, aber die Forscher haben es für zelluläre Materialien modifiziert.

Um dann Nanoträger aus dem Hauptblutstrom an die Endotheloberfläche zu ziehen und sie dort in das erkrankte Gewebe einzudringen, nutzten sie das Konzept der Lorentzkräfte aus der Elektrotechnik. Statt einer magnetischen Anziehung nutzten sie die Protein-Protein-Anziehung, indem sie den Nanoträger mit demselben Protein beschichteten, das vom erkrankten Gewebe an der Zielstelle ausgeschieden wird.

Schließlich ließ sich Masuds Team tatsächlich von einer alten Abhandlung über Bauingenieurwesen inspirieren, in der es um die Oberflächenbildung und Ablagerung von Sandpartikeln auf dem Flussbett der Themse ging. Sie verwendeten diese Arbeit, um ein Modell für den Partikelfluss in der Grenzschichtregion zu erstellen.

„Wir haben diese neuen Ideen aus sehr unterschiedlichen Ingenieurbereichen abgeleitet, und das Modell begann zu funktionieren“, sagt Masud.

Masuds Team entwickelte zunächst das mathematische Modell und um es zu verfeinern, führte Kongs Gruppe Experimente in sorgfältig entworfenen Biokammern durch, die mit Endothelzellen beschichtet waren. Nanopartikel wurden mit einer Geschwindigkeit injiziert, die das arterielle System nachahmte, und dann während eines Waschzyklus ausgespült, um die Konzentration der verbleibenden Partikel zu bestimmen. Basierend auf den Ergebnissen wurde das Modell weiter optimiert, bis Simulationen und Experimente ähnliche Ergebnisse lieferten.

„Das Modell ist sehr allgemein gehalten und kann auf jede Art von Krankheit, verschiedene Formen von Nanopartikeln und verschiedene Medikamente angewendet werden“, erklärt Masud. „Das Schöne am Computermodell ist, dass wir das Medikamentendesign und die Behandlung in einer digitalen Umgebung optimieren und bei einem bestimmten Patienten anwenden können.“

Mithilfe moderner Bildgebungstechnologien wie MRT und CT kann die Arterienstruktur eines Patienten nachgebildet werden, wobei auch sein spezifischer Blutdruck, seine Blutzusammensetzung und -viskosität berücksichtigt werden. „Wir können einen digitalen Zwilling eines lebenden Menschen erstellen, um das Medikament für diesen Patienten zu optimieren“, sagt Masud.

Dies kann die Zeit, die zur Entwicklung eines optimierten Behandlungsprotokolls für einen bestimmten Patienten benötigt wird, erheblich verkürzen. Dies kann Monate oder sogar ein Jahr oder länger dauern. Mit diesem Modell können Simulationen auf Supercomputern in nur 24 bis 48 Stunden durchgeführt werden.

Darüber hinaus konnten Masud und Kong auch die Auswirkungen der Nanopartikelgröße simulieren und fanden heraus, dass größere Partikel tatsächlich eine bessere Haftung und Retention an der Endothelschicht zeigten. Forscher haben sich im Allgemeinen auf kleinere Partikel konzentriert, damit diese durch kleinere Kapillaren zum Zielort gelangen konnten. „Aber eine der interessanten Erkenntnisse aus der Simulation und den Experimenten war ein erheblicher Partikelverlust aufgrund externer Strömung bei Nanopartikeln mit kleinem Durchmesser“, sagt Kong.

Die Simulation zeigte, dass 200 Nanometer große Partikel Probleme mit der Ablösung hatten und durch die äußere Strömung weggespült würden. Eine Vergrößerung des Durchmessers auf 1000 Nanometer machte die Nanopartikel zu groß für den Transport. 700 Nanometer war jedoch die „Goldlöckchen“-Größe und optimierte die Anhaftung der Partikel an der Gefäßwand.

Dieses interessante Ergebnis unterstreicht die Bedeutung der Simulation bei der Entwicklung und Verabreichung von Medikamenten. Kong sagt: „Die Verwendung eines Mausmodells scheint bei Menschen nicht immer gut zu funktionieren. Wir haben sehr unterschiedliche physiologische Eigenschaften in Bezug auf den Blutfluss. Insgesamt kann die Simulation ein sehr wirksames Werkzeug sein.“